«Яды, их эффекты и обнаружение. Руководство для аналитических химиков и экспертов»

§ 453. Посмертные изменения. — Посмертные изменения, по-видимому, не являются характерными, за исключением того факта, что зрачки остаются расширенными. Головной мозг обычно гиперемирован, а в одном случае обращал на себя внимание необычный недостаток влаги. Желудок и кишечник могут находиться в состоянии некоторого раздражения, если были съедены семена, листья или другие части растения; однако это раздражение непостоянно при отравлении чистым атропином и тем менее вероятно при подкожном введении атропина.

§ 454. Лечение. — Подавляющее большинство случаев излечивается при проведении терапии. Из 112 случаев, собранных Ф. А. Фальком, смертельными оказались лишь 13 (11,6 %). Большая часть случаев смерти в Индии приходится на детей и пожилых людей — лиц со слабым жизненным тонусом. Азиатский метод лечения, передающийся из поколения в поколение по традиции, заключается в прикладывании холодной воды к стопам; однако наибольшее распространение в Англии получил метод лечения пилокарпином, который в той или иной дозе периодически инъецируют (в количестве одной пятой грана или более). Пилокарпин демонстрирует максимально возможный антагонизм: атропин сушит, пилокарпин увлажняет кожу; атропин ускоряет, пилокарпин замедляет дыхание. Д-р Сидни Рингер и другие исследователи опубликовали примечательную серию клинических случаев, демонстрирующих эффективность этого метода, который, разумеется, при необходимости комбинируют с применением рвотных средств, промыванием желудка и т. д.

[503] См. описанные д-ром Рингером случаи в: Lancet, vol. i., 1876, p. 346. См. также: Brit. Med. Journ., vol. i., 1881, p. 594; ib., p. 659.

§ 455. Выделение атропина из органических тканей и т. д. — Из содержимого желудка атропин можно выделить путем сильного подкисления серной кислотой (от 15 до 20 см³ разбавленной H₂SO₄ на 100 см³), длительного настаивания при температуре не выше 70°, перетирания любого твердого остатка в пульпу и фильтрования, которое обычно удается осуществить с помощью водоструйного насоса. Печень, мышцы, коагулированную кровь и т. д. также можно обрабатывать аналогичным образом. Полученную таким образом кислую жидкость сначала встряхивают с амиловым спиртом для удаления примесей, и после отделения последнего обычным способом ее взбалтывают с хлороформом, который экстрагирует остатки амилового спирта, а также служит для дальнейшей очистки. Затем хлороформ удаляют пипеткой (либо с помощью описанной ранее делительной воронки), жидкость подщелачивают и встряхивают с простым эфиром, который после удаления оставляют испаряться самопроизвольно. Остаток будет содержать атропин, который можно дополнительно очистить путем перевода в оксалат, как предлагается на стр. 374.

[504] Ни амиловый спирт, ни хлороформ не экстрагируют атропин из кислых растворов.

[505] Атропин попадает в кровь и, судя по всему, присутствует в различных органах прямо пропорционально содержащемуся в них количеству крови. Драгендорф обнаружил в мышцах кроликов, кормившихся белладонной, достаточное для количественного определения количество атропина.

Из мочи [506] атропин можно извлечь путем подкисления серной кислотой и встряхивания с той же серией растворителей. Атропин удавалось выделить из гниющих материалов спустя долгое время после смерти, и он, по-видимому, не претерпевает какого-либо разложения в ходе обычных аналитических операций выпаривания растворов до сухого состояния при 100°. Иными словами, при попытках выделения атропина нет никакой необходимости проводить операции в вакууме.

[506] Драгендорф обнаружил атропин в моче кроликов, получавших белладонну; выделение яда происходит настолько быстро, что его часто удается обнаружить в моче лишь в течение первого часа после приема яда.

ТАБЛИЦА, ПОКАЗЫВАЮЩАЯ СОДЕРЖАНИЕ АЛКАЛОИДОВ В РАЗЛИЧНЫХ ЧАСТЯХ РАСТЕНИЯ БЕЛЕНЫ.

Plant Destitute of Flowers. Plant in Flower. Plant in Fruit.

Hyosc.-

Albus. Hyosc.-

Niger. Hyosc.-

Albus. Hyosc.-

Niger. Hyosc.-

Albus. Hyosc.-

Niger.

1868. 1869. 1868. 1869. 1868. 1869. 1868. 1869. 1868. 1869. 1868. 1869.

Seeds, ... ... ... ... ... ... ... ... 0·162 0·172 0·075 0·118

Leaves, 0·588 0·469 0·154 0·192 0·359 0·329 0·147 0·206 0·211 0·153 0·065 0·110

Stalk, 0·012 ... 0·070 0·017 0·036 0·048 0·032 0·030 0·027 0·029 0·009 0·010

Root, 0·128 0·176 0·027 0·080 0·146 0·262 0·127 0·138 0·106 0·086 0·028 0·056

2. ГИОСЦИАМИН. § 456. Этот мощный алкалоид содержится в небольших количествах в дурмане и белладоне, а также обнаруживается в обычном латуке (0,001 %) [507] и в Scopola carniolica, растении семейства пасленовых, эндемичном для Австрии и Венгрии [508]; однако его главным источником являются Hyoscyamus niger и Hyoscyamus alba (белена черная и белая): он также встречается в Duboisia myoporoides. Считалось, что последнее растение содержит новый алкалоид «дубоизин», но дубоизин представляет собой смесь гиосциамина и гиосцина. Гиосцин Ладенбурга сопровождает гиосциамин и является изомером как атропина, так и гиосциамина; его химические реакции схожи с реакциями гиосциамина, равно как и его физиологические эффекты [509].

[507] T. S. Dymond, Journ. Chem. Soc. Trans., 1892, 90.

[508] W. R. Dunstan and A. E. Chaston. Pharm. Journ. Trans. (3), xx. 461-464.

[509] См. Ber. der deutsch. Chem. Gesell., 13, 1549–1554. Прокипятив гидрохлорид гиосцина с животным углем и осадив затем хлорным золотом, можно получить хорошее кристаллическое соединение, плавящееся при 198°.

Гиосциамин (C₁₇H₂₃NO₃), выделенный в ходе анализа, представляет собой смолоподобную, липкую, аморфную массу, трудную для высушивания и обладающую табачным запахом. Тем не менее его удается получить в виде хорошо выраженных безводных кристаллов, плавящихся при 108°–109°, причем часть вещества сублимируется без изменения. Он разжижается под кипящей водой без кристаллизации. Согласно Торею [510], гиосциамин кристаллизуется из хлороформа в ромбические таблички, а из бензола — в тонкие иглы; однако из эфира или амилового спирта он выделяется в аморфном виде. В абсолютно чистом состоянии он с трудом растворяется в холодной воде, но легче — в горячей; если же он нечист, то гигроскопичен, и его растворимость значительно возрастает. Во всяком случае, он легко растворяется в спирте, эфире, хлороформе, амиловом спирте, бензоле и разбавленных кислотах. Гиосциамин полностью нейтрализует кислоты и образует кристаллизующиеся соли, которые принимают форму иголок преимущественно. Он изомерен атропину и превращается в атропин при нагревании до 110° или при согревании со спиртовым раствором едкого кали. Соль золота плавится при 159° и не плавится в кипящей воде подобно соли золота атропина.

[510] Pharm. Zeitschr. f. Russl., 1869.

§ 457. Фармацевтические и другие препараты белены. — В европейских фармакопеях официальными признаны только листья; однако семена, корень или цветки также могут встречаться изредка, особенно у травников. Таблица [511] (стр. 382) дает представление о содержании алкалоидов в различных частях растения.

[511] Эта таблица, взятая из работы Драгендорфа «Chemische Werthbestimmung einiger starkwirkenden Droguen», воплощает в себе результаты исследований Торея.

Для определения процентного содержания алкалоида в любой части растения метод, использованный Тореем, обладает достоинством простоты. Вещество сначала исчерпывающе экстрагируют петролейным эфиром, который освобождает его от жира; после высушивания его экстрагируют 85-процентным спиртом при температуре не выше 40°. Затем спиртовые экстракты объединяют, спирт отгоняют, а остаток фильтруют. Фильтрат сначала очищают взбалтыванием с петролейным эфиром, затем насыщают аммиаком и встряхивают с хлороформом. Последний при выпаривании оставляет алкалоид лишь слегка загрязненным, и после промывания дистиллированной водой при растворении в разбавленной серной кислоте можно легко получить кристаллический сульфат.

Настойка и экстракт из листьев и цветущих верхушек белены являются официальными в большинстве фармакопей; экстракт из семян — во французской.

Масло белены является официальным во всех континентальных фармакопеях, но не в британской.

Сок белены признан Британской фармакопеей; он обладает примерно той же крепостью, что и настойка.

Мазь, приготовленная из одной части экстракта на девять частей простой мази, является официальной в Германской фармакопее.

Настойку (после отгонки спирта) и экстракты (при надлежащем растворении) можно с удобством титровать реактивом Майера (стр. 263), который для этой цели следует разбавить вдвое; тогда каждый см³ будет соответствовать, согласно Драгендорфу, 6,98 мг гиосциамина. Крузе обнаружил 0,042 % гиосциамина в русской настойке и 0,28 % в русском экстракте. Любой препарат, изготовленный с экстрактом белены, обязательно содержит нитрат калия, поскольку Эттфилд доказал, что экстракт богат этим веществом. Мазь потребует извлечения жира петролейным эфиром; по выполнении этого определение ее крепости не представляет труда.

Масло белены ядовито и содержит алкалоид. Точное количественное исследование затруднительно; однако если 20 г масла в течение некоторого времени взбалтывать с водой, подкисленной серной кислотой, отделить жидкость от масла, подщелочить, встряхнуть с хлороформом, а последний удалить и выпарить, то получится достаточное количество вещества для успешного испытания на присутствие алкалоида по его действию на зрачок глаза.

§ 458. Доза и действие. — Доза некристаллического гиосциамина составляет 6 мг (¹/₁₀ грана) с осторожным увеличением. Мне доводилось видеть, как его широко применяли в лечебницах для успокоения буйных или беспокойных маниакальных больных. Тридцать два миллиграмма (¹/₂ грана) начинают действовать в течение четверти часа; лицо краснеет, зрачки расширяются, возбуждения нет, все мышечные движения ослаблены, и больной остается спокойным в течение многих часов, причем действие от однократного приема нередко продолжается двое суток. 64,8 мг (1 гран) представляют собой очень большую и, возможно, смертельную дозу. Отсутствие бреда или возбуждения при приеме полных доз гиосциамина резко контрастирует с действием атропина, во всех остальных отношениях столь тесно с ним связанного; тем не менее в литературе имеются зафиксированные случаи, показывающие, что сам корень белены оказывает действие, схожее с действием белладонны, если только один корень не был ошибочно принят за другой; например, Зонненшейн приводит следующий древний случай отравления: в некоем монастыре монахи по ошибке съели корень белены. Ночью у всех начались галлюцинации, так что благочестивый монастырь стал похож на сумасшедший дом. Один монах в полночь забил к заутрене, некоторые явившиеся после этого в часовню не могли читать, другие читали то, чего не было в книге, третьи пели застольные песни — короче говоря, царил величайший беспорядок.

§ 459. Выделение гиосциамина из органических веществ. — Выделение алкалоида из органических тканей или жидкостей в тех случаях, когда был принят медицинский препарат белены или ее листья, корень и т. д., вполне возможно и должно осуществляться по принципам, изложенным ранее. Гиосциамин главным образом идентифицируется по его способности расширять зрачок глаза. Утверждается, что столь малое количество, как 0,0083 мг (¹/₄₀₀₀ грана), способно за пятнадцать минут расширить глаз кролика. Верно, что атропин также расширяет зрачок; но если удалось выделить достаточное количество вещества для применения других тестов, его можно отличить от атропина по тому факту, что последний не дает немедленного осадка с хлорплатинатом, в то время как гиосциамин осаждается небольшим количеством хлорплатината и растворяется в большем его количестве, а также по свойствам соли золота.

3. ГИОСЦИН.

§ 460. Гиосцин, C₁₇H₂₃NO₃. — Согласно Э. Шмидту [512], формула имеет вид C₁₇H₂₁NO₄ + H₂O, и этот алкалоид идентичен скополамину. Скополамин имеет температуру плавления 59°, дает золотохлористоводородную соль, кристаллизующуюся в виде иголок, температура плавления которой составляет от 212° до 214°; при кипячении с баритовой водой он распадается на атропиновую кислоту и скополин — основание (C₈H₁₃NO) с температурой плавления 110° и температурой кипения от 241° до 243°; скополин образует золотохлористоводородную соль с температурой плавления 223°–225° и платинохлористоводородную соль с температурой плавления 228°–230°; однако Ладенбург [513], возражая Шмидту, утверждает, что гиосцин существует и не идентичен скополамину. Нагельворт обнаружил, что образец коммерческого гиосцина гидробромида плавится в безводном состоянии при 198°; другие коммерческие образцы гидробромида плавились при 179° и 186°; причем последний образец давал золотохлористоводородную соль, плавящуюся при 192°. Заявляется, что чистый хлорное золотой гиосцин плавится при 198°. Его реакции во многом схожи с реакциями атропина, но он не чернит каломель. Он очень ядовит.

[512] Arch. Pharm., ccxxx. 207-231.

[513] Ber., xxv. 2388-2394.

Согласно опытам на животных, сердце сначала замедляет сокращения, а затем ускоряет их; первый эффект объясняется стимуляцией тормозящего нервного аппарата, второй — парализующим действием на него же. Температура не изменяется. Зрачки расширены, слюноотделение уменьшено. Возбудимость головного мозга снижена [514].

[514] Парлов, Дис. Военно-мед. акад. Санкт-Петербург, № 9, 1889–90.

4. СОЛАНИН.

§ 461. Распространение соланина. — Соланин представляет собой ядовитый азотистый гликозид, обнаруживаемый во всех частях растений, принадлежащих к семейству паслёновых. Обычными английскими растениями, в которых встречается соланин, являются съедобный картофель (Solanum tuberosum), паслён черный (Solanum nigrum) и паслен сладко-горький (Solanum dulcamara). Ягоды Solanum nigrum и S. dulcamara содержат около 0,3 % этого вещества. Зрелый здоровый картофель, по-видимому, не содержит соланина, однако из 150 г больного картофеля Г. Касснер [515] выделил от 30 до 50 мг.

[515] Arch. Pharm. (3), xxv. 402, 403.

Р. Фирбас [516] в ходе исследования активных веществ молодых побегов S. tuberosum обнаружил два продукта: один кристаллический — соланин, другой аморфный — соланеин. Он приводит для соланина следующую формулу: C₅₂H₉₃NO₁₈ · 4¹/₂H₂O; при высушивании при 100° он становится безводным. Из раствора в 85-процентном спирте он кристаллизуется в виде бесцветных иголок с температурой плавления 244°; они почти нерастворимы в эфире и спирте, но легко растворимы в разбавленной соляной кислоте. При гидролизе соланин расщепляется на соланидин и сахар согласно уравнению —

C₅₂H₉₃NO₁₈ = C₄₀H₆₁NO₂ + 2C₆H₁₂O₆ + 4H₂O.

[516] Monatsh., x. 541-560; Journ. Chem. Soc. (Abst.), Jan. 1890.

§ 462. Свойства соланина. — Реакция кристаллов слабощелочная; вкус несколько горький и едкий. Соланин растворим в 8000 частях кипящей воды, 4000 частях эфира, 500 частях холодного и 125 частях кипящего спирта. Он хорошо растворяется в горячем амиловом спирте, но почти нерастворим в бензоле. Водный раствор при встряхивании пенится, но не в той степени, в какой растворы сапонина.

Раствор в амиловом спирте обладает свойство образовываться в гель в холодном состоянии. Это происходит даже тогда, когда всего 1 часть соланина растворена в 2000 частях горячего амилового спирта. Гель настолько плотный, что сосуд можно перевернуть без каких-либо потерь. Это своеобразное свойство является одним из важнейших тестов на присутствие соланина. Раствор в горячем этиловом спирте при охлаждении также превращается в гель, но для этого требуется более концентрированный раствор. Из очень разбавленных спиртовых растворов (и особенно при медленном охлаждении) соланин может быть получен в кристаллах. В разбавленных минеральных кислотах соланин растворяется свободно и образует соли, которые по большей части имеют кислую реакцию и растворимы в спирте и воде, но с трудом — в эфире. Соединения с кислотами не слишком стабильны, и некоторые из них при нагревании раствора распадаются, причем соланин выделяется из водных растворов солей соланина. Алкалоид может быть осажден фиксированными и летучими щелочами, а также щелочноземельными металлами. Соланин выдерживает кипячение с сильнощелочными растворами без разложения; однако разбавленные кислоты при нагревании гидролизуют его. Путем нагревания соланина в спиртовом растворе с йодистым этилом в запаянных трубках и последующей обработки жидкости аммиаком можно получить этилсоланин в виде хорошо сформированных кристаллов. Соланин осаждается фосфорно-молибденовой кислотой, но очень немногими другими веществами. Например, он не дает осадка со следующими реактивами: хлорплатиной, хлорным золотом, хлорной ртутью, двухромовокислым калием и пикриновой кислотой. Таннин осаждает его лишь спустя время. Фосфорнокислый натрий дает кристаллический осадок фосфата соланина, если его добавить к раствору сульфата соланина. Как соланин, так и соланидин дают с азотной кислотой сначала бесцветный раствор, который при мягком нагревании переходит в синий, затем в светло-красный и под конец становится слабо-желтым. Соланин, растворенный в концентрированной серной кислоте, в которую добавлен небольшой объем реактива Фреде, сначала окрашивает жидкость в светло-коричневый цвет; после некоторого отстаивания края капли становятся красновато-желтыми, и наконец вся масса приобретает красивый вишнево-красный цвет, который постепенно переходит в темно-фиолетовый с выделением фиолетовых хлопьев.

§ 463. Соланидин. — Соланидин обладает более сильными основными свойствами, чем соланин. Его формула — C₄₀H₆₁NO₂. Он получается из спиртового раствора в виде аморфных масс с вкраплениями иголок; температура плавления 191°. Он легко растворяется в горячем спирте, с трудом — в эфире. С соляной кислотой он образует гидрохлорид — 3(C₄₀H₆₁NO₂ · HCl) · HCl + H₂O или 1¹/₂H₂O. Этот гидрохлорид представляет собой слабо-желтый порошок, лишь скудно растворимый в воде и обугливающийся без плавления при нагревании до 287°. Соланидин также образует сульфат — 3(C₄₀H₆₁NO₂ · H₂SO₄) · H₂SO₄ + 8H₂O; эта соль имеет форму чешуйчатых пластинок, плавящихся при 247°; она легко растворяется в воде.

Сахар, получаемый при гидролизе соланидина, представляет собой желтую аморфную массу, легко растворимую в воде и древесном спирте, и обладает удельной вращательной способностью [α]D = +28,623. С гидрохлоридом фенилгидразина и ацетатом натрия в водном растворе он образует глюкозазон, плавящийся при 199°. Вероятно, это смесь сахаров.

Соланеин — это название, данное аморфному веществу, сопровождающему соланин; при гидролизе оно расщепляется с образованием соланидина и того же сахара, что и соланин. Его формула — C₅₂H₈₂NO₁₃ с 4H₂O.

§ 464. Отравление соланином. — Отравление соланином во всех зарегистрированных случаях было вызвано не чистым алкалоидом (который почти не встречается вне лаборатории ученого-химика), а ягодами различных видов Solanum, и по большей части ограничивалось детьми. Симптомы примерно в двадцати случаях [517], которые можно найти подробно описанными в медицинской литературе этого столетия, варьировались столь сильно, что наблюдались самые противоположные проявления в качестве эффектов отравления одним и тем же веществом. Наиболее постоянными признаками являются частый пульс, затрудненное дыхание, сильное беспокойство и гиперестезия кожи. Обычным делом является альбумин в моче. Наблюдались такие нервные симптомы, как судороги, афазия, бред и даже каталепсия. В некоторых случаях присутствовали симптомы раздражающего яда: диарея, рвота и боли в животе; во многих случаях наблюдалось расширение зрачка.

[517] См. «Death of Three Children by S. nigrum»; Hirtz., Gaz. Med. de Strasbourg, 1842; Maury, Gaz. des Hôp., 1864; J. B. Montane, Chim. Med., 1862; Magne, Gaz. des Hôp., 1869; Manners, Edin. Med. Journ., 1867. Случаи отравления ягодами паслёна сладко-горького зарегистрированы в Lancet, 1856; C. Bourdin, Gaz des Hôpitaux, 1864; Bourneville, ягоды S. tuberosum, Brit. Med. Journ., 1859.

Кролики погибают от доз в 0,1 г на килограмм. Симптомы начинаются примерно через десять минут после введения и заключаются в апатии и низкой температуре; дыхание сильно замедлено. Перед смертью внезапно развиваются судороги, а зрачки расширяются. Посмертные изменения у животных заключаются в интенсивном покраснении и инъекции мозговых оболочек мозжечка, продолговатого мозга и спинного мозга. В сердце обнаруживается темно-красная кровь, почки гиперемированы. Слизистая оболочка кишечника в норме.

§ 465. Выделение соланина из тканей тела. — Драгендорф доказал возможность выделения соланина из тканей животных путем его экстракции из отравленной свиньи. Лучшим способом представляется экстракция холодной водой с разбавленной серной кислотой, которую затем подщелачивают аммиаком и встряхивают с теплым амиловым спиртом. Последний легко растворяет любой соланин. Специфическое свойство алкалоида образовываться в гель и игру цветов с реактивом Фреде можно затем испытать на выделенном таким образом соланине.

5. ЦИТИЗИН. § 466. Ракитник обыкновенный (Cytisus laburnum). — Дерево ракитник, Cytisus laburnum, столь распространенное в кустарниковых насаждениях, крайне ядовито. Цветки, кора, древесина, семена и корень — все они вызывали серьезные симптомы. Действующим началом является алкалоид, которому дано название цитизин. Лучшим источником являются семена. Семена измельчают в порошок и экстрагируют спиртом, содержащим соляную кислоту, спирт отгоняют, остаток обрабатывают водой и фильтруют через влажный фильтр для удаления жирного масла, фильтрат обрабатывают ацетатом свинца и после отделения осажденных красящих веществ подщелачивают едким кали и встряхивают с амиловым спиртом. Амиловый спирт встряхивают с разбавленной соляной кислотой, раствор выпаривают, полученные сырые кристаллы гидрохлорида обрабатывают спиртом для удаления красящих веществ и несколько раз перекристаллизовывают из воды; после этого он образует хорошо развитые, бесцветные, прозрачные призмы. Из гидрохлорида легко получается свободное основание.

Цитизин, C₁₁H₁₄N₂O. — Ранее цитизину приписывали формулу C₂₀H₂₇N₃O, однако изучение соли и новые определения доказывают, что он идентичен улексину [518]. Цитизин представляет собой белые лучистые кристаллы, состоящие при осаждении из абсолютного спирта из безводных призм, которые плавлятся при температуре от 152° до 153°. Цитизин обладает сильной щелочной реакцией; он растворим в воде, спирте и хлороформе, менее растворим в бензоле и амиловом спирте, почти нерастворим в холодном легком петролейном эфире и нерастворим в чистом эфире. Удельная вращательная способность в растворе составляет [α]D¹⁷° = -119,57.

[518] А. В. Джеррард и В. Х. Саймонс оспаривают это; они приписывают улексину формулу C₁₁H₁₄N₂O, а цитизину — C₂₀H₂₇N₃O. Улексин очень гигроскопичен, не может сублимироваться даже в вакууме без разложения и легко растворяется в хлороформе; напротив, цитизин не гигроскопичен, полностью сублимируется и почти нерастворим в хлороформе, Pharm. J. (3), xx. 1017.

А. Партайль, Ber., xxiii. 3201-3203; Arch. Pharm., ccxxx. 448-498.

Он способен к сублимации в токе водорода при 154,5°; сублимат имеет форму очень длинных игл и мелких пластинок; при более высоких температурах он плавится в желтую маслянистую жидкость, вновь становящуюся кристаллической при охлаждении. Цитизин представляет собой сильное основание; он осаждает земли и оксиды тяжелых металлов из растворов хлоридов и даже на холоде вытесняет аммиак из его соединений.

Цитизин образует многочисленные кристаллические соли, среди которых можно упомянуть два платинохлорида: C₁₁H₁₄N₂O · H₂PtCl₆ + 2¹/₂H₂O и (C₁₁H₁₄N₂O)₂ · H₂PtCl₆, кристаллизующиеся в виде золотисто-желтых иголок, которые сносно растворимы в воде; а также золотохлористоводородную соль C₁₁H₁₄N₂O · HAuCl₄, кристаллизующуюся в виде коротких красно-бурых крючковидных иголок с температурой плавления от 212° до 213° без выделения газа.

§ 467. Реакции цитизина. — Концентрированная серная кислота растворяет цитизин без окрашивания; если в раствор добавить каплю азотной кислоты, он становится оранжево-желтым, а при добавлении кристалла двухромовокислого калия — сначала желтым, затем грязно-бурым и под конец зеленым. Концентрированная азотная кислота растворяет основание на холоде без окрашивания, но при нагревании оно становится оранжево-желтым. Пикриновая, танниновая и фосфорно-молибденовая кислоты, йодиды калия, ртути и калия-кадмия, а также йод с йодидом калия дают осадки. Ни двухромовокислый калий, ни хлорная ртуть не осаждают цитизин, даже если раствор концентрированный. Лучшим отдельным тестом представляется реакция, открытая Магальяйнсом; она заключается в добавлении тимола к раствору цитизина в концентрированной серной кислоте, при этом возникает желтый цвет, переходящий в конце концов в интенсивный красный.

§ 468. Действие на животных. — В. Марме установил, что подкожные дозы от 30 до 40 мг смертельны для кошек; смерть наступала от паралича дыхания и ее можно было предотвратить искусственным дыханием. Крупный рогатый скот иногда случайно отравляется ракитником. Один из таких примеров зафиксирован в Veterinarian (vol. lv. p. 92). В Ланарке буря повалила на землю большое дерево ракитника; оно упало на поле, где паслись молодые телки, и они начали поедать листья и стручки. Две или три погибли, а еще три болели в течение некоторого времени, но в конце концов выздоровели.

Однако ракитник не всегда производит такой эффект, ибо в Gardeners’ Chronicle описан случай, когда пять коров в течение некоторого времени кормились ветками и стручками старого дерева ракитника, которое было отброшено в сторону. Утверждается, что кролики и зайцы охотно и без вреда для себя поедают стручки и ветки.

§ 469. Действие на человека. — Сладкий вкус многих частей дерева ракитник, а также его привлекательный внешний вид стали причиной множества несчастных случаев. Ф. А. Фальку удалось собрать из медицинской литературы не менее 155 случаев, 120 из которых представляли собой случайное отравление детей; однако умерло лишь 4 (или 2,6 %), так что этот яд не отличается особой смертоносностью.

Один из наиболее ранних зарегистрированных случаев описан Кристисоном [519]. Служанка из Инвернесса, чтобы вызвать рвоту у своей сослуживицы (кухарки), сварила немного коры ракитника в супе; очень скоро после употребления этого супа кухарка испытала сильнейшую рвоту, длившуюся тридцать шесть часов; у нее были сильные боли в желуде, сильная диарея и великая мышечная слабость; судя по всему, она страдала желудочно-кишечным катаром некоторое время, но в конце концов выздоровела.

[519] Ed. Med. Journ., 1843.

Валланс [520] описал симптомы, наблюдавшиеся при отравлении пятьдесят восьми мальчиков, которые съели корень старого дерева ракитника, привлеченные его сладким вкусом. Все они заболели со схожими симптомами, различавшимися лишь степенью тяжести; двое, съевшие по пол-унции (почти 8 г), пострадали особенно сильно. Симптомами были сначала рвота, затем наркоз с судорожными движениями ног и странными движениями рук; зрачки были расширены. Такое расширение зрачка Седжвик наблюдал также при отравлении двух детей, съеденных корень. С другой стороны, когда были съедены цветки, семена или другие части ракитника, симптомы в основном относятся к желудочно-кишечному тракту и состоят из острых болей в желудке, рвоты и диареи. На этих основаниях более чем вероятно, что в корне имеется другое действующее начало, отличное от того, что содержится в тех частях дерева, которые подвергаются воздействию солнечного света [521].

[520] Brit. Med. Journ., 1875.

[521] См. также описанный д-ром Попемом случай, в котором десять детей съели семена ракитника; зрачки были расширены. Все они выздоровели. B. and F. Med. Chir. Review, Ap. 1863; а также случай, сообщенный Г. Ашером, Med. Times and Gazette, Sept. 15, 1862.

Посмертные изменения, насколько известно, никоим образом не характерны.

VII. — Алкалоиды чемерицы.

§ 470. Алкалоиды чемерицы исследовались д-ром Олдером Райтом, д-ром А. П. Лаффом и несколькими другими химиками [522].

[522] «The Alkaloids of the Veratrums», by C. R. Alder Wright, D.Sc., and A. P. Luff, Journ. Chem. Soc., July 1879; «The Alkaloids of Veratrum viride», by C. Alder Wright, D.Sc., ib., 1879.

Метод, который Райт и Лафф приняли для извлечения и отделения этих алкалоидов из корня V. album и V. viride, по существу заключался в исчерпывающем экстрагировании спиртом, в который была добавлена небольшая часть винной кислоты, фильтровании, отгонке спирта, растворении остатка в воде, подщелачивании едким натром и встряхивании с эфиром. Эфирный раствор затем отделяли и промывали водой, содержащей винную кислоту, с целью получения раствора оснований в виде тартратов: таким образом один и тот же эфир можно было использовать многократно. В конечном счете предварительное разделение производилось посредством различной растворимости в эфире, причем псевдоджервин почти нерастворим в этой среде, в то время как жервин, вератральбин, вератрин и цевадин в нем очень растворимы.

Выход алкалоидов по методу Райта и Лаффа оказался следующим —

ТАБЛИЦА, ПОКАЗЫВАЮЩАЯ АЛКАЛОИДЫ В ЧЕМЕРИЦЕ.

V. album. Per Kilo. V. viride. Per Kilo.

Jervine, 1 ·3 grm. ·2 grm.

Pseudo-jervine, ·4 „ ·15 „

Rubi-jervine, ·25 „ ·02 „

Veratralbine, 2 ·2 „ Traces.

Veratrine, ·05 „ Less than ·004 grm.

Cevadine, Absent. Less„han ·43 4 „

Откуда следует, что V. album содержит лишь очень небольшое количество вератрина, который почти отсутствует у V. viride; с другой стороны, V. viride содержит изрядное количество цевадина — алкалоида, отсутствующего у V. album.

Помимо шести перечисленных веществ, Г. Зальцбергер недавно выделил еще два кристаллических вещества, которым он дал названия протовератрин и протовератрадин, а Пехкшен также выделил девятое вещество, названное им вератроидином.

Формулы девяти тел, выделенных из корня чемерицы, таковы —

Melting-point.

1. Veratrine, C37H53NO11, ...

2. Cevadine, C32H49NO9, 205°-206°

3. Protoveratrine, C32H51NO11, 245°-250°

4. Pseudo-jervine, - C29H43NO7 (Wright), 299°-300°

C29H49NO12 (Pehkschen), ...

5. Veratralbine, C28H43NO5, ...

6. Protoveratridine, C26H45NO8, 265°

7. Rubi-jervine, - C26H43NO2 (Wright and Luff), 236°

C26H43NO2 (Salzberger), 240°-245°

8. Jervine, C26H37NO32H2O, 237°-239°

9. Veratroidine, C32H53NO9, 149°

Три из этих алкалоидов обладают мощными стернутативными свойствами, причем малейшее количество, попавшее в ноздри, вызывает чихание; этими тремя веществами являются вератрин, цевадин и протовератрин.

Протовератрин, C₃₂H₅₁NO₁₁, был получен Г. Зальцбергером [523] из порошка корня чемерицы посредством следующего процесса —

[523] Arch. Pharm., ccxxviii. 462-483.

Порошок корня сначала освобождают от жировых и смолистых веществ путем обработки эфиром, после чего не содержащий жира порошок исчерпывающе экстрагируют спиртом. Спирт выпаривают в вакууме, экстракт смешивают с большим количеством воды с уксусной кислотой, отфильтровывают от нерастворимого остатка и обрабатывают метафосфорной кислотой; объемистый осадок содержит много аморфного вещества вместе с нерастворимыми соединениями жервина и рубижервина. Осадок отфильтровывают, а фильтрат обрабатывают избытком аммиака и встряхивают с эфиром. При отделении эфира и его перегонке протовератрин выкристаллизовывается и может быть получен чистым путем перекристаллизации из крепкого спирта.

Протовератрин кристаллизуется в виде четырехсторонних пластинок, которые плавятся с обугливанием при 245°–250°. Основание нерастворимо в воде, бензоле и легком петролейном эфире; хлороформ и кипящий 96-процентный спирт растворяют его в некоторой степени; холодный эфир его едва трогает, кипящий эфир растворяет его немного.

Концентрированная серная кислота растворяет алкалоид медленно с возникновением зеленоватого цвета, который переходит в васильково-синий и спустя несколько часов становится фиолетовым. Серная кислота с сахаром дает иной цвет, чем тот, что производится коммерческим вератрином. Сначала появляется зеленый цвет, который темнеет до оливково-зеленого, затем становится грязно-зеленым и под конец темно-коричневым. При нагревании с крепкой серной, соляной или фосфорной кислотами развивается сильный запах изомасляной кислоты. В разбавленные растворы солей аммиак, реактив Несслера, хлорное золото, йодид калия-ртути, йодид кадмия, фосфорновольфрамовая кислота и пикриновая кислота дают осадок; таннин, хлорная платина или хлорная ртуть осадка не производят.

§ 471. Вератрин (C₃₇H₅₃NO₁₁) представляет собой кристаллизующийся алкалоид, который является мощным раздражителем чувствительных нервов слизистой оболочки и вызывает бурное чихание. При обработке концентрированной серной кислотой он растворяется с желтым цветом, углубляющимся до оранжевого, затем до кроваво-красного и наконец переходящим в карминово-красный. Если свежеприготовленный раствор в серной кислоте обработать бромной водой, возникает красивый пурпурный цвет. Концентрированная соляная кислота растворяет вератрин без образования окрашивания, но при осторожном нагревании он становится красиво-красным. Эта реакция очень чувствительна, происходя с 0,17 мг. При омылении вератрин дает вератровую кислоту.

Вератровая кислота представляет собой пирокатехин-диметиловый эфир кислоты и имеет конституционную формулу,

Вератровая кислота образует бесцветные иголки и четырехсторонние призмы с выраженной кислотной реакцией; при нагревании она плавится в бесцветную жидкость и сублимируется без разложения; она легко растворима в горячем спирте, но нерастворима в эфире. При растворении в азотной кислоте вода выделяет нитровератровую кислоту C₉H₉(NO₂)O₄, которая кристаллизуется из спирта в виде мелких желтых чешуек. Вератровая кислота соединяется с основаниями, образуя кристаллические соли; серебряная соль имеет состав C₉H₉AgO₄ = 37,37 % серебра и может помочь в идентификации. Она кристаллическая, с температурой плавления от 205° до 206°.

Цевадин, C₃₂H₄₉NO₉ (вератрин Мерка). — Он обладает мощными стернутативными свойствами и под действием спиртового раствора едкого кали дает тигловую [524] кислоту и цевин, C₂₇H₄₃NO₈.

[524] Тигловая кислота, C₅H₈O₂, представляет собой летучую кислоту с температурой плавления 64° и температурой кипения 198,5°; она образует растворимую бариевую соль и нерастворимую серебряную соль.

Согласно Аренсу, сначала образуется ангеликовая кислота, которая затем превращается в тигловую. Когда алкалоид кипятят с соляной кислотой, образуются тигловая кислота и рубиново-красная масса. Азотная кислота полностью окисляет цевадин; с перманганатом калия он дает уксусную и щавелевую кислоты; с хромовой кислотой он образует ацетальдегид и углекислый газ [525].

[525] Ber., xxiii. 2700-2707.

Континентальные авторитеты всегда дают цевадину название вератрина. Цевадин образует кристаллическую золотохлористоводородную соль, кристаллическую меркурохлоридную соль C₃₂H₄₉NO₉ · HHgCl₃ и кристаллический пикрат C₃₂H₄₉NO₉ · C₆H₃N₃O₇. Ртутная соль кристаллизуется в виде мелких серебристых пластинок и плавится с разложением при 172°. Пикрат образует стабильные кристаллы, чернеющие при 225°; обе последние соли малорастворимы в воде, но растворимы в спирте. Цевадин также соединяется с бромом, образуя тетрабромид — аморфный желтый порошок, нерастворимый в воде, но легко растворимый в спирте, эфире и хлороформе.

§ 472. Жервин (C₂₆H₃₇NO₃ · 2H₂O) (Райт и Лафф), C₁₄H₂₂NO₂ (Пехкшен) [526], кристаллизуется в виде белых иголок и в безводном состоянии плавится при 237,7°. Он обладает слабым левовращением. При 25° одна часть основания растворяется в 1658 частях бензола, 268 частях эфира, 60 частях хлороформа и 16,8 частях абсолютного спирта. Он нерастворим в легком петролейном эфире и слабо растворим в этилацетате, воде или углероде бисульфиде. Он образует очень малорастворимый сульфат, а также труднорастворимые нитрат и гидрохлорид. Жервин дает с серной кислотой и сахаром фиолетовый цвет, переходящий в синий. При обработке крепкой серной кислотой он растворяется с образованием желтой жидкости, которая последовательно становится темно-желтой, буровато-желтой, а затем зеленоватой. Зеленоватый оттенок немедленно развивается при разбавлении водой. Жервин не вызывает чихания.

[526] Jour. Pharm. (5), xxii. 265-269.

§ 473. Псевдоджервин, C₂₉H₄₃NO₇ (Райт), температура плавления 299°; C₂₉H₄₉NO₁₂, температура плавления 259° (Пехкшен), может быть получен в кристаллическом состоянии. Одна часть растворима в 10,9 частях легкого петролейного эфира, 372 частях бензола, 1021 части эфира, 4 частях хлороформа и 185 частях абсолютного спирта. Чистое основание не дает окрашивания с серной, азотной или соляной кислотами. Оно не вызывает чихания.

§ 474. Протовератридин, C26H45NO8, вероятно, происходит от протовератрина. Зальцбергер [527]делил его из порошка корней чемерицы путем обработки порошка гидроксидом бария и водой и экстракции эфиром. Эфирный экстракт отделяли и освобождали от эфира в токе водорода при низкой температуре.

[527] Arch. Pharm., ccxxviii. 462-483.

Из полученного темно-зеленого сиропа кристаллизовался йервин, а из маточного раствора в конечном итоге был выделен протовератридин.

Протовератридин кристаллизуется в виде бесцветных четырехгранных пластинок, которые плавят при 265°. Он почти нерастворим в спирте, хлороформе, метиловом спирте и ацетоне и нерастворим в бензоле, легком петролейном эфире и эфире. Концентрированная серная кислота дает фиолетовое, а затем вишнево-красное окрашивание. Его раствор в концентрированной соляной кислоте при нагревании становится светло-красным, и ощущается запах изомасляной кислоты. Он легко растворим в разбавленных минеральных кислотах, и раствор при добавлении аммиака выделяет алкалоид в кристаллическом состоянии. Раствор в серной кислоте дает осадки с фосфорновольфрамовой, пикриновой и дубильной кислотами, а также с йодидом ртути-калия; но не дает осадка с хлоридом платины, йодидом калия-кадмия или с реактивом Миллона.

Он образует соль платины, (C26H45NO8)2H2PtCl6 + 6H2O, которая осаждается в виде крупных шестигранных пластинок при добавлении спирта к смешанному раствору хлорида платины и соли этого основания.

Протовератридин не ядовит и не вызывает чихания. Его растворы очень горькие.

§ 475. Рубийервин, C26H43NO2, представляет собой кристаллизующееся основание, совершенно отличное от йервина, но, вероятно, тесно с ним связанное. Он образует светло-желтую, нечетко кристаллическую соль золота (C26H43NO2,HCl,AuCl3): он дает иную гамму цветов с серной кислотой, чем йервин. Концентрированная кислота растворяет рубийервин до прозрачной жидкости желтого цвета, которая последовательно становится темно-желтой, буровато-желтой и буровато-кроваво-красной, а через несколько часов переходит в буровато-пурпурную. При легком разбавлении буровато-красной жидкости водой она последовательно становится малиновой, пурпурной, темно-лавандовой, темно-фиолетовой и в конечном итоге светло-индиго. Его гидрохлорид и сульфат более растворимы, чем любая из соответствующих солей йервина или псевдо-йервина.

§ 476. Вератральбин, C28H43NO5, аморфное основание, не вызывающее чихания, при растворении крупинки этого вещества в серной кислоте дает гамму цветов, последовательно становясь желтым, темно-желтым, буровато-оранжевым и буровато-кроваво-красным с сильной зеленой флуоресценцией. При омылении он не дает кислоты.

§ 477. Вератроидин, C32H53NO9, — это другое основание, выделенное К. Пехкшеном [528]. Его точка плавления составляет 149°. Одна часть растворяется в 13 частях бензола, 59 частях хлороформа и 9 частях эфира. Он образует аморфные соли с минеральными кислотами, а также с щавелевой и уксусной кислотами. Он осаждается большинством групповых реагентов. С 11-процентным раствором соляной кислоты он дает красивый розовый цвет.

[528] Op. cit.

§ 478. Коммерческий вератрин. — Коммерческий вератрин представляет собой смесь алкалоидов и обычно имеет довольно постоянные свойства, одним из которых является его сильное раздражающее действие на носовые ходы. Помещенный на влажную сине-красную лакмусовую бумагу, он оставляет синее пятно. Он малорастворим в воде (1 : 1500), но легко растворяется в спирте и хлороформе; он малорастворим в амиловом спирте, бензоле и сероуглероде.

При обработке очень небольшого количества одной каплей серной кислоты кислота на холоде приобретает желтый цвет; при нагревании цвет становится фиолетовым, медленно переходя в оранжевый и вишнево-красный. Чувствителен к 1/100 мг. Если этот тест проводится в пробирке, на стенках пробирки также наблюдается зелено-желтая флуоресценция.

Коммерческий вератрин при контакте с соляной кислотой на холоде по прошествии длительного времени приобретает розовато-красный цвет, но он сразу же появляется при нагревании кислоты и является стойким. Раствор становится флуоресцирующим при добавлении двух капель уксусной кислоты.

Если к расплавленной щавелевой кислоте добавить небольшое количество коммерческого вератрина и продолжить нагревание, получается кроваво-красный цвет.

Вератрин при нагревании с густой фосфорной кислотой выделяет запах масляной кислоты.

Темно-зеленый цвет, сменяющийся красновато-пурпурным и синим цветами, получается при добавлении щепотки мелко измельченного сахара к раствору вератрина в серной кислоте. Лучше всего это наблюдается при концентрации раствора 1 к 10 000; при разведении 1 к 100 000 образуется травильно-зеленый цвет, сменяющийся пурпурным и синим цветами, которые быстро переходят в коричневый или черный [529].

[529] Flückiger’s Reactions, 1893.

Когда к микроскопическим частицам алкалоидов добавляют две-три капли серной кислоты и фурфурола (5 капель на 10 куб. см кислоты), появляется более или менее характерный цвет; особенно это характерно для вератрина. Несколько частиц, растертых стеклянной палочкой и смоченных реагентом, дают сначала желтовато-зеленую, затем оливково-зеленую смесь, края которой впоследствии становятся красивого синего цвета. При нагревании смесь постепенно приобретает пурпурно-фиолетовый цвет. Синее вещество, полученное на холоде, нерастворимо в спирте, эфире или хлороформе. Малейшее количество воды обесцвечивает раствор, а при добавлении большого количества воды получается довольно устойчивый желтый раствор [530].

[530] A. Wender, Chem. Zeitung, xvii. 950, 951.

§ 479. Фармацевтические препараты. — Алкалоид является официальным в английской, американской и континентальных фармакопеях. Существует также мазь вератрина (unguentum veratrinæ) концентрацией около 1,8 процента. В Лондонской фармакопее 1851 года существовало вино белой чемерицы, причем активное начало 20 частей корня по весу содержалось в 100 частях вина по объему. Такое вино содержало бы около 0,084 процента общих алкалоидов. Из зеленой чемерицы имеется настойка (tinctura veratri viridis), для приготовления которой четыре части корня по весу истощаются 20 частями спирта по объему; крепость варьируется, но в среднем составляет 0,02 процента общих алкалоидов.

§ 480. Смертельная доза. — Максимальная доза коммерческого алкалоида установлена в размере 10 мг (0,15 грана), которую можно безопасно принять в качестве разовой дозы, однако ничего достаточно определенного не известно относительно того, какая доза является смертельной. 1,3 г порошкообразного корневища вызывали смерть, и, с другой стороны, в десять раз большее количество принималось безнаказанно, так что в настоящее время это остается совершенно открытым вопросом.

§ 481. Действие на животных — Физиологическое действие. — Опыты на животных доказали, что виды чемерицы действуют на чувствительные нервы кожи, а также слизистых оболочек носа и кишечного канала; они сначала возбуждаются, а затем парализуются. При введении лягушкам в мочевых выделениях появляются сахар и молочная кислота [531]. Вещество оказывает специфическое влияние на поперечно-полосатую мускулатуру; сократимость изменяется таким образом, что при возбуждении наблюдается длительное сокращение, и от одного стимула выделяется больше тепла, чем у здоровой мышцы; двигательные нервы также затрагиваются. Дыхание сначала учащается, затем замедляется и в конце концов парализуется. Сердечная деятельность также сначала учащается, кровяное давление при этом повышается, а просвет мелких артерий сужается; позже следует падение давления, замедление работы сердца и расширение сосудов, и сердце в конце концов парализуется.

[531] Zeit. Phys. Chem., xvi. 453-459.

§ 482. Действие на человека. — Отравление чемерицей, себадиллой или фармацевтическими препаратами, содержащими вератрин, наблюдается нечасто. Пленк наблюдал случай, когда наружное применение порошка себадиллы на голову вызвало бред, а Лентин также описывает случай, когда грудной младенок, по-видимому, умер от наружного применения, предназначавшегося для уничтожения вшей. Однако в обоих случаях существует вероятность того, что часть лекарственного средства была проглочена.

Блас зафиксировал в 1861 году случай с двумя детьми, которые выпили отвар белой чемерицы, предназначавшийся в качестве наружного средства для животного. У них проявились серьезные симптомы, но в конце концов они выздоровели.

Ученый-химик принял 3,8 г (58 гранов) настойки зеленой чемерицы в целях эксперимента. За этим последовали бурные симптомы раздражения желудка, рвота и диарея, но он также выздоровел [532].

[532] Med. Times and Gazette, Jan. 3, 1863.

Каспер описывает отравление целой семьи чемерицей; из желудка матери (которая умерла) и остатков трапезы (чечевичной каши) был выделен вератрин.

Фабер [533] зафиксировал отравление тридцати коров чемерицей; восемь из них погибли, и примечательно, что бурные ядовитые симптомы наблюдались у животных, отведавших их мяса и молока.

[533] Zeitschr. f. Staatsarzneik., 1862.

§ 483. Симптомы появляются вскоре после приема внутрь и состоят в ощущении жжения во рту, распространяющегося вниз к желудку, усилении секреции слюны и затруднении глотания; затем следуют сильная рвота и диарея с резкими болями в кишечнике, часто тенезмами; также наблюдаются головная боль, головокружение, чувство тревоги, зрачки расширены. Сознание обычно сохранено; пульс слабый и редкий, дыхание затруднено; кожа онемела. Могут также наблюдаться ощущения ползания мурашек и подергивания в мышцах, с временами возникающими тетаническими судорогами, которые постоянно наблюдаются у лягушек. В случаях со смертельным исходом расстройство дыхания и кровообращения усиливается, и смерть наступает в состоянии коллапса.

Зарегистрирован важный случай хронического отравления [534], в котором два брата в возрасте двадцати одного и двадцати двух лет умерли после девяти и одиннадцати недель болезни, очевидно, от повторяющихся малых доз порошка Veratrum album. Они сильно ослабели и исхудали, страдали от диареи и кровавого стула, бессонницы, расстройства интеллекта и бреда.

[534] Nivet and Géraud, Gaz. Hebdom., 1861.

§ 484. Посмертные признаки не выглядят характерными; даже в только что упомянутом случае — в котором можно было бы ожидать обнаружить, во всяком случае, обширный катар кишечного канала — результаты, по-видимому, оказались отрицательными.

§ 485. Выделение из органических веществ. — Рекомендуется метод Стаса (при котором органические вещества, будь то содержимое желудка или ткани, обрабатываются спиртом, слабо подкисленным щавелевой кислотой). После фильтрования спиртовой экстракт может быть освобожден от спирта путем тщательной дистилляции, а экстракт растворен в воде. Если теперь слегка подкислить водяной экстракт и взболтать его с эфиром и хлороформом, жировые вещества, смолистые соединения и другие примеси удаляются, после чего его можно подщелочить содой или поташом и экстрагировать вератрин эфиром. Остаток следует идентифицировать с помощью реакций с соляной кислотой, а также с серной кислотой и бромом; следует также позаботиться о том, чтобы выяснить, вызывает ли он чихание.

Птомаин, открытый Бруарделем [535], был описан им как химически, так и физиологически аналогичный вератрину. А. М. Делезиньер [536] впоследствии исследовал это вещество. Аналогия с вератрином наблюдается только при контакте с воздухом, и Делезиньер для изучения его реакций исследовал его в атмосфере азота. Оно представляет собой вторичный моноамин, C32H31N, и находится в виде бесцветной маслянистой жидкости с запахом, похожим на запах боярышника. Оно нерастворимо в воде, но спирт, эфир, толуол и бензол легко растворяют его. Оно окисляется в присутствии воздуха. Соли расплываются на воздухе.

[535] Moniteur Scient. (3), 10, 1140.

[536] Bull. Soc. Chim. (3), 1, 178-180.

VIII. — Физостигмин.

§ 486. Боевые бобы Калабара (Physostigma faba) представляют собой крупные, почти безвкусные бобовидные семена длиной около дюйма и толщиной в полдюйма; их выпуклый край имеет бороздку с приподнятыми гребнями и пронизан небольшим отверстием на одном конце. Оболочки кофейно-коричневого цвета, тонкие, твердые и хрупкие; они заключают в себе две белые семядоли, легко растирающиеся в порошок и весящие в среднем 3,98 г (61 гран). Семена содержат по меньшей мере один алкалоид, называемый физостигмином (впервые выделен в 1864 году Йобстом и Гессе), и, возможно, второй, согласно Гарнаку и Витковскому, которые обнаружили в ассоциации с физостигмином новый алкалоид, названный ими кадабарином, который отличается от физостигмина тем, что нерастворим в эфире и растворим в воде. Он также растворим в спирте; кроме того, осадок, образуемый йодгидраргиратом калия в растворах кадабарина, нерастворим в спирте.

§ 487. Физостигмин, или эзерин, с трудом поддается получению в кристаллическом состоянии, чаще всего экстрагируясь в виде бесцветного лака, высыхающего в хрупкие массы. Тем не менее, вполне возможно получить его в форме частично кристаллических корок или даже ромбических пластинок, если следить за тем, чтобы выпаривание и все операции проводились при возможно более низкой температуре и желательно в полутемной комнате; ибо если температура поднимается до 40°, значительная часть алкалоида разлагается. Гессе рекомендует экстрагировать бобы спиртом, подщелачить спиртовой раствор карбонатом натрия и взболтать жидкость с эфиром, который удерживает алкалоид. Эфирный раствор затем отделяют и слегка подкисляют очень разбавленной серной кислотой; жидкость, разумеется, расслаивается на два слоя, нижний из которых содержит алкалоид в виде сульфата, а верхний представляет собой эфир, который удаляют, а кислую жидкость пропускают через влажный фильтр. Весь процесс затем повторяют в целях очистки.

С другой стороны, Вее, неоднократно получавший алкалоид в кристаллическом состоянии, предписывает экстракцию бобов спиртом, обработку спиртового раствора карбонатом натрия, как и ранее, а затем эфиром; выпаривание эфирного раствора досуха, растворение в разбавленной кислоте, осаждение свинцовым сахаром и подщелачивание фильтрата от этого осадка бикарбонатом калия с последующим взбалтыванием с эфиром. Эфирному раствору дают спонтанно испариться, кристаллические корки растворяют в небольшом количестве разбавленной кислоты и раствор наконец подщелачивают бикарбонатом калия, после чего спустя несколько минут образуются кристаллические пластинки.

Формула, приписываемая физостигмину, — C15H21N3O2. Он обладает сильными щелочными свойствами, полностью нейтрализует кислоты и образует безвкусные соли. Он легко плавится и, возможно, частично разлагается при температуре 45°; при 100° он определенно изменяется, приобретая красный цвет и образуя с кислотами красный раствор. Он легко растворяется в спирте, эфире, хлороформе и сероуглероде, но с трудом растворяется в воде.

Соли, образуемые алкалоидом с кислотами, как правило, гигроскопичны и некристаллизуемы, однако исключением является гидробромид, который кристаллизуется в виде звездчатых сростков [537]. Если пропускать CO2 в воду, содержащую алкалоид во взвешенном состоянии, получается прозрачный раствор; но малейшее тепло разлагает растворимую соль и снова осаждает алкалоид. Ртутно-йодистоводородное соединение (C15H21N3O2,HI,2HgI) представляет собой белый осадок, нерастворимый в воде, желтеющий при высушивании, растворимый в эфире и спирте, из таких растворов получается в виде кристаллических призматических сростков. Нагревание до 70° плавит кристаллы, и они снова застывают в аморфном состоянии.

[537] M. Duquesnel, Pharm. J. Trans. (3), v. 847.

Он дает осадок с хлоридом золота, восстанавливая золото; а также осадок с хлоридом ртути, легко растворимый в соляной кислоте. Он не дает осадка с хлоридом платины.

§ 488. Реакции. — Реакция да Силвы [538] на эзерин заключается в следующем: микроскопический фрагмент эзерина или одной из его солей растворяют в нескольких каплях дымящей азотной кислоты; это дает желтый раствор, но при упаривании до полной сухости он становится чистым зеленым веществом. Это зеленое вещество, называемое другими хлорэзерином, растворяется с образованием не флуоресцирующего зеленого раствора; в воде, а также в крепком спирте оно обнаруживает полосу в красной области между λ670 и λ688, более широкую, но более размытую полосу в синей и фиолетовой областях между λ400 и λ418, и очень слабую полосу в оранжевой области.

[538] S. J. Ferreira da Silva, Compt. Rend., cxvii. 330, 331.

Ж. Б. Нагельвоорт [539] рекомендовал следующие тесты: (a) Аморфный остаток стойкого синего цвета получается, если следы алкалоида или одной из его солей выпаривать в присутствии избытка аммиака; этот синий алкалоид растворяется в разбавленных кислотах с красным цветом; чувствительность 0,00001 г (1 : 100 000). Раствор имеет красивую красную флуоресценцию в отраженном свете; при выпаривании он оставляет остаток, сначала зеленый, а затем переходящий в синий, причем синий остаток растворим в воде, спирте и хлороформе, но не в эфире. Хлороформ экстрагирует синий цвет из водных аммиачных растворов лишь частично. Синие растворы сначала окрашиваются H2S в красный цвет, а затем обесцвечиваются. Синий цвет восстанавливается путем удаления H2S на водяной бане. (b) Красная жидкость получается при смешивании 0,010 г эзерина или его салицилата, 0,050 г гашеной извести и 1 куб. см воды. При нагревании на водяной бане она зеленеет, а кусочек красной лакмусовой бумаги, подвешенный в пробирке, синеет; стеклянная палочка, смоченная HCl, выделяет хорошо известные белые клубы дыма, характерные для аммиачной реакции. Зеленый раствор не теряет своей окраски при выпаривании. Баритовая вода, добавленная к раствору эзерина, дает белый осадок, который при сильном взбалтывании становится красным, чувствительность до 0,01 мг (1 : 100 000).

[539] Flückiger’s Reactions, 1893.

§ 489. Фармацевтические препараты. — Единственными официальными препаратами в этой стране являются спиртовой экстракт (Extractum physostigmatis), используемый главным образом для наружного применения, доза которого составляет не более 18,1 мг (0,18 грана), и желатиновые диски для целей офтальмологического хирурга, причем каждый диск весит около 1/50 грана и содержит 1/1000 грана алкалоида.

§ 490. Действие на животных. — С физостигмином было проведено большое количество экспериментов на животных, большинство из них с нечистым алкалоидом, представляющим собой смесь кадабарина и физостигмина. Однако действие кадабарина представляется противоположным действию физостигмина, то есть он вызывает тетанус. Следовательно, эти эксперименты не имеют большой ценности, если только не были известны точные пропорции алкалоидов. Тем не менее, Гарнак и Витковский [540] провели некоторые исследования с чистым физостигмином, основными результатами которых являются следующие: наименьшая смертельная доза для кроликов составляет 3 мг на кг; для кошек примерно столько же, в то время как собаки переносят от 4 до 5 мг на кг. Лягушки под влиянием алкалоида лежат парализованными без способности к спонтанным движениям, и чувствительность их снижена; позже дыхание прекращается, а рефлекторная возбудимость угасает. Сердечная деятельность под влиянием 0,5 мг замедляется, но одновременно усиливается.