«Иммунитет при инфекционных заболеваниях»

Третий аргумент, приводимый против возможности трансформации токсинов в антитоксины, основан на том факте, что сыворотка нормальных лошадей иногда обладает определенной степенью антитоксической силы против дифтерийного токсина. Лошади никогда не болели дифтерией, следовательно, антидифтерин их крови не имеет ничего общего с дифтерийным токсином. Неизвестно, почему сыворотка крови некоторых необработанных лошадей с самого начала активна против дифтерийного токсина, в то время как сыворотка других не оказывает абсолютно никакого действия на тот же яд. Мы знаем только, что это свойство далеко не постоянно у лошадиных. Возможно, оно приобретается в результате проникновения в организм животного какой-либо псевдодифтерийной палочки, частота и количество которых очень велики. Для того чтобы микробные продукты могли вызвать образование антител, вовсе не обязательно, чтобы микроорганизмы вызывали явное заболевание. Так, чтобы привести только один пример, Фёрстер [613] наблюдал значительную агглютинирующую способность против брюшнотифозного коккобацилла в сыворотке ребенка, который жил в семье больных брюшным тифом, но сам не проявлял никаких болезненных симптомов.

Критика, направленная против гипотезы о том, что модифицированный токсин участвует в выработке антитоксина, возможно, недостаточна, чтобы показать неверность этого взгляда; однако из этого не следует, что этот взгляд правилен. В нынешнем состоянии наших знаний невозможно окончательно решить эту проблему, и, поскольку гипотеза трансформации дает нам лучшее представление о специфичности действия антитоксинов, она имеет право на рассмотрение в той же мере, что и любая другая.

[400]

Эрлих [614] сформулировал другую гипотезу, чтобы объяснить не только эту специфичность, но и происхождение антитоксинов в целом. Это остроумная гипотеза боковых цепей или рецепторов, которая уже рассматривалась в других главах этой работы. Теперь она впервые выдвигается в связи с собственно антитоксинами, то есть веществами, способными предотвращать интоксикацию микробными токсинами. Чтобы сделать свою гипотезу как можно более ясной, Эрлих начинает с объяснения ее применимости на конкретном примере столбнячного антитоксина. «Когда мы вводим животному небольшое количество столбнячного токсина, легко получить точное доказательство того, что он быстро фиксируется центральной нервной системой, вероятно, двигательными клетками ганглиев; что центральная нервная система больше, чем любой другой орган, притягивает столбнячный токсин и удерживает его токсические молекулы очень прочно». Вот боковые цепи протоплазмы, выполняющие эту роль и подвергающие живую протоплазму длительному действию яда. Как только она соединяется, боковая цепь становится неспособной выполнять свою нормальную функцию, и со стороны живых элементов индуцируется выработка новых цепей аналогичного характера. Следуя закону, что реакция сильнее действия, происходит сверхпродукция этих боковых цепей, которые в конечном итоге настолько обременяют клетку, которая их развила, что они выводятся ею в плазму крови. Будучи выведенными в эту плазму, они продолжают проявлять свое сродство к столбнячному токсину, сродство, которое должно быть даже больше в том случае, когда цепи находятся в крови, чем когда они были связаны с клеткой. Благодаря этому сродству эти цепи, находясь теперь в крови, фиксируют столбнячный яд, введенный животному, и препятствуют его достижению восприимчивых нервных элементов. Антитоксины, согласно этой гипотезе, являются, следовательно, не чем иным, как избыточными боковыми цепями, излитыми в жидкости организма. Эрлих распространяет свою теорию на целый ряд тел, способных вызывать образование антитоксинов и антидиастаз. «Вероятно, — говорит он, — что все аналогичные тела могут стать токсичными для животного только при условии, что животное способно фиксировать их токсофорные группы в некоторых из органов, важных для его жизни» (стр. 17).

[401]

Согласно этой теории, столбнячный антитоксин должен существовать в центральной нервной системе нормального животного. В иммунизированном животном боковые цепи должны воспроизводиться в очень большом количестве в нервных клетках и переходить оттуда в кровообращение. Действительно, Вассерман, сторонник этой теории, предпринял поиск столбнячного антитоксина в нервных центрах нормальных животных. В сотрудничестве с Такаки [615] он сделал важное открытие, что головной и спинной мозг мелких млекопитающих (морских свинок и кроликов) при растирании со столбнячным токсином предотвращают проявление его токсического действия у животных, наиболее восприимчивых к столбняку. Головной мозг всегда оказывался более активным, чем спинной. Свойство нейтрализовать токсин столбняка принадлежит твердым частям нервных центров; жидкость мозговой эмульсии неспособна оказывать это действие.

Это открытие было вскоре подтверждено. Рэнсом [616] продемонстрировал его почти в то же время и независимо от Вассермана и Такаки; и этот факт бесспорен. Остается выяснить, является ли «антитоксин» нервных центров нормальных животных действительно тем же самым, что находится в жидкостях животных, иммунизированных против столбнячного токсина, как это принимается Вассерманом и другими сторонниками теории боковых цепей. Первый характеризуется очень локальной реакцией; он неспособен растворяться и распределяться по организму животного. Это показывают эксперименты Мари [617] и мои собственные [618], выполненные в моей лаборатории. Все, что необходимо, — это ввести под дорсальную поверхность бедра морской свинки количество мозгового вещества, достаточное для нейтрализации нескольких летальных доз токсина, а под кожу вентральной стороны того же бедра — летальную дозу этого токсина, и тогда будет обнаружено, что у морской свинки развивается смертельный столбняк. Антитоксическое действие нервного вещества распространяется, следовательно, только на короткое расстояние; оно строго локально.

[402]

Мнение о том, что действие вещества растертых нервных центров отличается от нейтрализации токсина антитоксином жидкостей организма, дополнительно подтверждается тем фактом, что фиксация столбнячного яда мозговым веществом очень кратковременна. Мы показали, что смесь токсина и растертого мозгового вещества, которая не вызывает никаких столбнячных симптомов при введении в брюшную полость морских свинок, вызывает тяжелый столбняк, когда ее вводят подкожно в бедро. В последнем случае токсин отделяется от частиц мозгового вещества, которые его фиксировали. Даниш [619] убедился, что смесь растертого мозга со столбнячным токсином, когда ее оставляют в физиологическом солевом растворе, в дистиллированной воде или в 10% растворе морской соли, позволяет столбнячному токсину переходить в мацерирующую жидкость. Фиксация токсина мозговым веществом, следовательно, более сравнима с протравливанием красящих веществ тканями, чем с реальным соединением.

Наблюдатели, повторившие эксперименты Вассермана и Такаки, были сильно поражены разницей между действием растертого мозгового вещества и действием живого мозга на столбнячный токсин. В то время как первое, взятое у морской свинки, животного, очень восприимчивого к столбняку, предотвращало интоксикацию при использовании в минимальной дозе, живой мозг того же вида оказался неспособным нейтрализовать мельчайшие количества токсина. С другой стороны, Ру и Боррель [620] показали, что мозг кроликов, как необработанных, так и вакцинированных против столбняка, был очень восприимчив к действию столбнячного токсина. Этот токсин, введенный непосредственно в мозг, вызывал у обеих групп кроликов особый и характерный церебральный столбняк. С другой стороны, когда немного мозгового вещества кроликов, смешанного in vitro со столбнячным токсином, вводили другим восприимчивым животным, они оставались незатронутыми.

Эта большая разница между антитоксическим действием живого мозга и действием растертого мозгового вещества, с одной стороны, и строгая локализация антитетанического влияния этого мозгового вещества, с другой, навели нескольких наблюдателей на мысль, что мозг нельзя рассматривать как орган образования истинного антитоксина, такого, какой находится в жидкостях иммунизированных животных. Этот взгляд был выражен Ру и Боррелем, Мари и нами самими. Кнорр [621] также разделяет этот взгляд, будучи поражен тем фактом, что кролики, пораженные столбняком, остаются неделями с судорогами, но неспособны вырабатывать в своих нервных клетках достаточно антитоксина, чтобы дезинтоксицировать себя, хотя их кровь уже нагружена растворенным антитоксином.

[403]

В этот период общепринято было считать, что в соответствии с теорией Эрлиха гипотетические боковые цепи способны при определенных условиях не только фиксировать столбнячный токсин, но и нейтрализовать его. Поэтому говорили, что эти цепи, воспроизведенные в больших количествах в мозговых клетках, должны осуществлять свое нейтрализующее действие в самом мозге. Следовательно, когда было замечено, что в экспериментах Ру и Борреля на вакцинированных кроликах этот орган был сам поражен, был сделан вывод, что мозг не должен рассматриваться как производитель антитоксина.

Позже Эрлих и его сторонники, среди которых я назову особенно Вейгерта, развили теорию боковых цепей в гораздо более детальном виде, что привело к иной интерпретации нескольких ранее установленных фактов. Эрлих различает в молекуле токсина гаптофорную группу, которая соединяется с боковой цепью или соответствующим рецептором живых элементов, и токсофорную группу, которая вызывает отравление протоплазмы. Боковые цепи, неактивные для токсофорной группы, нейтрализуют только гаптофорную группу. Следовательно, когда эти боковые цепи многочисленны в нервных элементах, которые их производят, они могут быть источником большой опасности для этого живого элемента, притягивая токсические молекулы. В этом случае эти цепи, или рецепторы, служат для притягивания яда, точно так же, как плохо настроенный громоотвод притягивает молнию. По этой причине кролики, вакцинированные против столбняка, заболевают столбняком, когда токсин вводится непосредственно в мозг. Только на расстоянии от нервных центров рецепторы, выведенные в жидкости организма, выполняют свою роль истинных антитоксинов. Там они соединяются с гаптофорной группой токсической молекулы, оставляя токсофорную группу нетронутой; эта последняя группа, однако, отведенная от нервных клеток, неспособна оказывать вредное действие.

[404]

С этой точки зрения можно объяснить не только церебральный столбняк вакцинированных кроликов, но и гипервосприимчивость иммунизированных животных, на которой так сильно настаивал фон Беринг. Аргумент, выведенный из этих фактов против нервного происхождения столбнячного антитоксина, теряет, таким образом, большую часть своего веса. Если мы сопоставим эту гипотезу с другими данными, собранными по этому вопросу, решение проблемы становится сопряженным с большими трудностями. До открытия, сделанного Вассерманом и Такаки, я пытался решить проблему путем удаления у птиц частей головного и спинного мозга, предлагая воспользоваться тем фактом, что птицы, способные вырабатывать антитоксины, довольно хорошо переносят эти операции. Мои надежды не оправдались; я никогда не мог сохранить жизнь своим птицам достаточно долго, чтобы завершить эксперимент. Мы должны, следовательно, пока довольствоваться косвенными аргументами. Если нервные центры действительно производят столбнячный антитоксин и выводят его в кровь, мы должны были бы в определенный момент обнаружить в этих органах большее количество этого вещества, чем в крови и других органах. Читатель вспомнит исследования Пфайффера и Маркса, а также Дойча, которые продемонстрировали обладание большей насыщенностью защитным веществом фагоцитарных органов животных, обработанных микроорганизмами, чем сывороткой крови. Тот же результат можно было бы получить при сравнительном исследовании столбнячного антитоксина в нервных центрах и крови животных, иммунизированных против столбняка. Мои эксперименты, направленные на этот пункт, не были благоприятны для гипотезы о нервном происхождении столбнячного антитоксина.

У птиц, убитых, как только столбнячный антитоксин начал появляться в крови, головной и спинной мозг не проявляли ни малейшей антитоксической силы [622]. Мы могли бы попытаться объяснить этот результат накоплением токсина в нервных центрах, что препятствовало бы проявлению антитоксина. По этой причине в своих более поздних исследованиях [623] я использовал животных, которые были давно иммунизированы, но чья кровь все еще была антитоксичной. Я убил птицу, которая не получала никакого токсина около восьми месяцев, и морскую свинку, которой последняя токсическая инъекция была сделана почти за два года до даты этого эксперимента. После удаления части мозга кровь этих двух животных оказалась более антитоксичной, чем до операции, что указывало на то, что источник антитоксина был еще не поврежден. Чтобы установить, находится ли этот источник в нервных центрах, я провел сравнительное определение антитоксической силы мозга, спинного мозга, а также нескольких других органов, крови и экссудатов. Результат был все еще отрицательным. Нервные центры оказались менее антитоксичными, чем кровь и другие жидкости организма, и даже менее активными, чем такие органы, как печень и почки.

[405]

[406]

В поддержку гипотезы о нервном происхождении столбнячного антитоксина остается, таким образом, только факт замедляющего действия мозгового вещества на столбняк. В отсутствие других аргументов это приобретает преобладающее значение. Мы видели, что это действие основано на мимолетной и не очень прочной фиксации токсина определенными частями мозга и спинного мозга. Оправдано ли рассматривать это как сравнимое с более стабильной фиксацией, наблюдаемой у живых животных, восприимчивых к столбнячной интоксикации? Вскоре после открытия Вассермана и Такаки я указал, что растертый мозг лягушек, смешанный со столбнячным токсином, не предотвращает развитие смертельного столбняка у животных, которым вводится эта смесь. Это наблюдение было подтверждено Курмоном и Дойоном [624] в нескольких сериях экспериментов, проведенных при различных условиях. Они обнаружили, что «мозг лягушки, нагретый или ненагретый, при смешивании со столбнячным токсином даже в течение нескольких часов, при температуре лаборатории или при 38° C, даже в значительных дозах, не обладает никаким нейтрализующим свойством». Этот факт ни в коем случае не был бы удивительным, если бы мы имели дело с животным, невосприимчивым к столбняку; но у лягушки, как мы сказали в предыдущей главе, это далеко не так. В холоде она нелегко заболевает столбняком, но выше 25°–30° C становится очень восприимчивой. Черепаха, которая очень рефрактерна к этой интоксикации, имеет мозг, который при растирании и смешивании со столбнячным токсином оказывает определенную превентивную силу на восприимчивых животных. Тем не менее, мозг живой лягушки, как продемонстрировал Моргенрот, поглощает этот токсин. Существует, следовательно, разница между поглощением столбнячного яда живыми элементами и растертым мозговым веществом. Аналогичный результат получается с несколькими другими токсинами. Дифтерийный яд очень токсичен при введении непосредственно в мозг морской свинки или кролика. Даже крыса, как продемонстрировали Ру и Боррель [625], легко поражается этим токсином при таких условиях. Дозы, которые при подкожной инокуляции хорошо переносятся крысой, при введении в мозг вызывают у этого животного смертельную интоксикацию. И все же мозг, будучи растертым и смешанным с дифтерийным токсином, никогда не может защитить восприимчивых животных от интоксикации. Многочисленные попытки воспроизвести эксперимент Вассермана и Такаки с дифтерийным ядом всегда были безуспешными. Попытки получить тот же результат со змеиным ядом также дали отрицательные результаты. Кальмет [626] провел несколько экспериментов с эмульсиями мозга кролика и змеиным ядом с целью выяснить, обладают ли элементы нервной системы против яда теми же свойствами, что и против столбнячного токсина. «Ни одна из этих эмульсий, — заключает Кальмет, — не проявила ни малейшей защитной или антитоксической силы in vitro. Таким образом, нет никакой аналогии действия между тем, что происходит в нервных элементах против столбнячного токсина и против яда». Тем не менее яд, подобно дифтерийному токсину и столбнячному токсину у лягушки, оказывает несомненное действие на нервные центры.

Опять же, защитная фиксация ядов мозговым веществом не является исключительной привилегией столбнячного токсина. Кемпнер и Шепилевский [627] получили тот же результат с токсином ботулизма (производимым анаэробным микроорганизмом ван Эрменгема, который вызывает интоксикацию кишечного происхождения в некоторых случаях отравления пищей). Головной и спинной мозг морской свинки при растирании с физиологическим солевым раствором и смешивании с ботулиническим токсином предотвращает интоксикацию у восприимчивых животных, точно так же, как в экспериментах Вассермана и Такаки со столбняком.

Когда Кемпнер и Шепилевский хотели получить некоторое представление о веществе или веществах в нервных центрах, которые фиксируют токсин ботулизма и тем самым предотвращают отравление, они обнаружили, что лецитин и холестерин, смешанные с этим токсином или введенные отдельно и одновременно, защищали мышей так же полностью, как и мозговое вещество. С другой стороны, они обнаружили разницу в отношении двух веществ при введении до того, как был введен токсин; они тогда были неспособны предотвратить отравление, хотя мозговое вещество оказывало несомненное защитное влияние. Кемпнер и Шепилевский также показали, что нагревание изменяло превентивное действие лецитина и холестерина меньше, чем действие мозговой эмульсии.

[407]

Эти наблюдатели расширили свои исследования на защитное действие жиров и продемонстрировали, что оливковое масло, будучи эмульгированным и нейтрализованным содой и смешанным с двойной и даже четырехкратной летальной дозой ботулинического токсина, предотвращало развитие смертельного отравления у мышей. Тирозин также защищал мышей от этой интоксикации не только при введении одновременно с ядом, но даже при введении животному за 24 часа до введения яда. Кемпнер и Шепилевский заключают, «что не только с веществом нервных центров, но и с различными другими веществами они смогли получить определенный защитный эффект против токсина ботулизма» (стр. 221). Их эксперименты с холестерином и тирозином были подсказаны им предыдущими исследованиями Физали [628], который продемонстрировал, что соли желчи, а также два вещества, которые я только что упомянул, защищают животных от яда гадюки.

Принимая во внимание все эти факты, представляется вероятным, что в вышеуказанных случаях именно жировые вещества нервных центров временно фиксируют эти токсины и позволяют животному организму отвлечь яды от их болезнетворного действия. С этой точки зрения интересно отметить, что токсическое действие столбнячного яда также может быть предотвращено другими веществами, кроме эмульсии нервных центров. Так, Студенский [629] продемонстрировал в исследовании, проведенном в лаборатории Ру, что кармин фиксирует столбнячный токсин и предотвращает его действие на морскую свинку. Как и в случае с мозговым веществом, эта фиксация кармином очень нестабильна. Когда кармин, который зафиксировал тетанотоксин, мацерируется в дистиллированной воде, он отдает яд воде, которая затем способна вызывать столбняк. Такая фиксация не заканчивается, как и в случае с мозговым веществом, разрушением или исчезновением токсина. Кармин, если его сначала растворить или мацерировать в воде (особенно если нагреть), теряет свою фиксирующую силу и больше не может предотвратить столбнячное отравление. Стерилизация при 120°, 100° и даже при 60° C кармина, суспендированного в физиологическом солевом растворе, заставляла его терять свое защитное действие, хотя сухой жар, примененный к нему в закрытых трубках, не разрушал эту силу.

[408]

Во многих отношениях кармин, который получают особенно из жирового тела насекомого кошенили, оказывает антитоксическое влияние, аналогичное мацерации с нервными центрами. Если жиры играют особую роль в этом действии, мы легко можем понять, как мозг, такой как у лягушки, бедный жировыми веществами, не может фиксировать столбнячный токсин и предотвращать его болезнетворное действие. В любом случае тот факт, что определенные вещества разнообразной природы, воздействуя на токсины, оказывают влияние, подобное влиянию растертой массы нервных центров, не позволяет нам принять эксперимент Вассермана и Такаки как доказывающий нервное происхождение столбнячного антитоксина. Аналогия с фактами, касающимися антицитотоксинов, собранными и описанными в пятой главе, также говорит против этой гипотезы. Мы хотели бы здесь напомнить читателю, что две составные части антиспермотоксина, антицитаза и антиспермофиксирующее вещество, развиваются у кастрированных животных и, следовательно, производятся вне сперматозоидов, элементов, восприимчивых к спермотоксину. Факты, собранные относительно антигемотоксинов, также указывают на то, что эти вещества имеют иное происхождение, чем эритроциты.

[409]

[410]

Это последнее предположение, по-видимому, находится в противоречии с очень интересными исследованиями Рэнсома [630] о гемолитическом действии сапонина, проведенными в лаборатории Мейера в Марбурге. Этот глюкозид, благодаря своему свойству фиксироваться на строме этих телец, растворяет эритроциты многих позвоночных. Холестерин этой стромы соединяется с сапонином, в результате чего эритроциты изменяются и позволяют гемоглобину диффундировать. Но это же вещество, холестерин, которое заставляет яд проникать в эритроциты, предотвращает растворение этих элементов, когда они омываются сывороткой крови. Эта жидкость, по сути, действует как антитоксин к сапонину и делает это именно потому, что содержит холестерин. Холестерин сыворотки, фиксируя сапонин, предотвращает его воздействие на эритроциты, тем самым выполняя функцию хорошо установленного громоотвода. С другой стороны, когда холестерин стромы этих телец связывается с сапонином, он оказывает им медвежью услугу дефектного громоотвода. Согласие между этими фактами и постулатами теории Эрлиха привело Рэнсома к предположению, что в гемолизинах и антигемолизинах холестерин, возможно, играет аналогичную роль. Его эксперименты убедили его, что это не так. Поскольку общепринято, после экспериментов Кальмета [631] и согласно взгляду Эрлиха, что алкалоиды и глюкозиды в целом неспособны вызывать образование антитоксинов, мы могли бы рассматривать попытки найти антисапонин и установить, идентичен ли он холестерину, как бесполезные. Но в отношении этих деликатных вопросов мы должны быть осторожны, чтобы не придавать слишком большого веса априорным аргументам. До недавнего времени считалось, что вещества с очень сложными молекулами, такие как альбуминоиды, токсины и растворимые ферменты, всегда должны приводить к выработке антител в организме животного; в то время как более простые вещества, чья химическая природа была лучше определена, никогда не могли привести к этому. Факты, полученные в последние годы, привели к модификации этого взгляда. В нашей пятой главе мы уже говорили о бесплодных попытках Эрлиха и Моргенрота получить определенные антификсирующие вещества. И все же фиксирующие вещества, как показывают результаты исследований Борде и моих собственных, принадлежат к категории веществ, которые вполне способны вызывать образование антител. Опять же, некоторые минеральные яды совершенно неожиданно приводили к развитию противоядия в организме животного. Этот факт навязал себя Бесредке [632] в его исследованиях адаптации к мышьяку, проведенных в моей лаборатории. Его эксперименты были предприняты с целью изучения механизма невосприимчивого состояния против яда, помимо какого-либо антитоксического действия вообще, которое, согласно предыдущим исследованиям, казалось исключенным. Это действие, однако, проявилось в такой степени, что его нельзя было игнорировать. Сыворотка животных, иммунизированных против мышьяковистой кислоты, оказалась обладающей как защитными, так и антитоксическими свойствами против дозы этого яда, убивающей кролика за 48 часов. Правда, Моришима [633] в исследовании, проведенном в лаборатории Геймана в Генте, поставил под сомнение эти результаты. Его возражения, однако, не могут опровергнуть утверждения Бесредки, которые опираются на очень точные и многочисленные эксперименты, свидетелем которых я был. Моришима не принял во внимание несколько важных обстоятельств и проводил свои эксперименты без какого-либо постоянного контроля с помощью контрольных животных. Нужно сказать также, что сопротивляемость кролика против мышьяка зависит от многих различных факторов и что в определенные сезоны адаптировать их к яду гораздо труднее, чем в другие. Только путем многочисленных исследований, охватывающих очень длительный период, мы можем прийти к точным и убедительным результатам.

На основании этих наблюдений у нас есть все основания попытаться выяснить, возможно ли путем подвергания животных повторным инъекциям сапонина увеличить антисапоническую силу их сыворотки крови и, если это происходит, обусловлено ли антитоксическое действие повышением количества холестерина в этой сыворотке. Поэтому я попросил Бесредку провести несколько экспериментов, касающихся этого пункта. Морские свинки, которым вводили прогрессивные дозы сапонина в течение более двух месяцев, в конце этого периода не показали увеличения антисапонической силы своей сыворотки. Они следовали правилу, установленному Эрлихом; они не выработали антитоксина против глюкозида. Более того, они не дали нам никакой новой информации о происхождении этих антител.

[411]

В своем первом мемуаре, в котором рассматривается теория боковых цепей, Эрлих настаивает на нервном происхождении антитетанина как на примере выработки антитоксинов животными, восприимчивыми к ядам. Теперь, однако, когда он пришел к различению гаптофорной и токсофорной групп в токсической молекуле, именно боковой цепи, которая фиксирует первую группу, Эрлих приписывает первостепенное значение. «Образование антитоксинов, — говорит он [634] во вступительной речи в своем Институте во Франкфурте, — было бы, следовательно, абсолютно независимым от действия токсофорных элементов». Другими словами, для того чтобы клетка была способна производить антитоксин, вовсе не обязательно, чтобы она была восприимчива к токсическому влиянию яда; необходимо только, чтобы она обладала рецепторами, или боковыми цепями, способными соединяться с гаптофорной группой токсина. Таким образом, возможно, как мы описали выше, производить антитоксины с помощью модифицированных токсинов, чье токсическое действие равно нулю или почти равно ему, но которые сохранили свою способность соединяться с антитоксическими веществами. Согласно Эрлиху, эти модифицированные токсины — это токсоиды, в которых токсофорная группа полностью разрушена; «в то время как гаптофорная группа, производитель иммунизирующих веществ, сохранена в своей целостности». Очевидно, тогда, что при таких условиях столбнячный антитоксин мог бы развиваться где-то еще, кроме нервных центров. Для этого было бы достаточно, чтобы вне нервных клеток существовали другие живые элементы, способные фиксировать столбнячный токсин, или, используя фразеологию Эрлиха, элементы, обладающие боковыми цепями, имеющими сродство к гаптофорной группе столбнячного яда.

Дёниц [635] уже выразил мнение, что у кролика столбнячный токсин может фиксироваться не только нервными элементами, но и различными другими клетками.

[412]

[413]

Существование таких клеток вне нервной системы не является лишь гипотетическим. Это очень ясно показано в экспериментах Ру и Борреля по церебральному столбняку. Чтобы вызвать это заболевание у кролика, достаточно ввести очень малую дозу токсина непосредственно в мозг. При подкожной инокуляции гораздо большими количествами того же столбнячного яда кролик остается в добром здравии или проявляет лишь легкий и кратковременный столбняк. «Сопротивляемость кролика против столбнячного токсина, введенного при обычных условиях, — заключают Ру и Боррель [636], — не обусловлена, таким образом, относительной невосприимчивостью нервных центров, а тем фактом, что большая часть введенного яда не достигает нервных клеток и разрушается в какой-то части животного». У морской свинки, как показали те же исследователи, разница в дозе столбнячного яда, необходимой для вызова смертельного столбняка при внутримозговой или подкожной инъекции, минимальна или равна нулю, из чего можно сделать вывод, что у этого очень восприимчивого животного нет разрушения токсина вне нервных центров и что весь введенный яд беспрепятственно проникает до этих органов. Эрлих в своем докладе на Международном медицинском конгрессе в Париже (август 1900 г.) принял эти результаты, как видно из его десятого и одиннадцатого положений: «Рецепторы существуют иногда только в определенных тканях, иногда в большинстве органов (действие столбнячного яда у морской свинки и у кролика)», «... присутствие многочисленных рецепторов в органах менее жизненно важного значения может вызвать — благодаря своего рода отвлечению молекул токсина — уменьшение восприимчивости животного к этому токсину [637]». Мы должны здесь вспомнить различия между восприимчивостью морской свинки и кролика к малым дозам столбнячного токсина, часто повторяемым, как в экспериментах Кнорра, о которых уже упоминалось. Морская свинка, подвергнутая этим инъекциям, умирает в столбнячном состоянии задолго до того, как получила минимальную летальную дозу для этого вида при введении в одной дозе. Кролик, с другой стороны, очень толерантен к повторным дозам и даже быстро приобретает иммунитет против пяти минимальных летальных доз для кролика (введенных сразу). Кнорр объяснил эту разницу гипервосприимчивостью нервных центров у морской свинки и их приобретенной невосприимчивостью у кролика. Эксперименты Ру и Борреля по церебральному столбняку у кроликов, вакцинированных против столбняка, продемонстрировали, что эта невосприимчивость не вырабатывается у этих животных. Мы должны, следовательно, искать другое объяснение. У кроликов, подвергнутых малым повторным дозам, яд все больше и больше предотвращается определенными живыми элементами от достижения нервных центров. Далее, он нейтрализуется антитоксином, который быстро вырабатывается. Мы находим из исследований Кнорра [638], что у кроликов антитоксин появляется в крови в случаях, когда, будучи пораженными преходящим столбняком, их конечности остаются скованными неделями. У морских свинок, пораженных той же формой столбняка, антитоксин в заметном количестве никогда не обнаруживается даже после полного выздоровления. Все эти факты согласуются с гипотезой о том, что существуют вне нервной системы определенные живые клетки, которые поглощают столбнячный токсин и производят антитоксин. Кролики и птицы обладают этим свойством в гораздо большей степени, чем морские свинки. Птица, согласно Кнорру, вырабатывает «большое количество антитоксина, в то время как столбнячные симптомы все еще усиливаются». У этого животного, как мы смогли показать [639], часть столбнячного токсина поглощается лейкоцитами. Вызывая асептические экссудаты у птиц, которым я предварительно ввел этот токсин, я смог убедиться, что эти экссудаты, гораздо более богатые лейкоцитами, чем кровь, были также гораздо более тетаногенными, чем кровь. Я наблюдал также более или менее выраженный лейкоцитоз после инъекции нелетальных доз столбнячного токсина птицам. Возможно, что лейкоциты были фактическими агентами в защите животного против проникновения этого яда к восприимчивым нервным центрам.

Большая восприимчивость лейкоцитов к микробным токсинам служит указанием на то, что эти клетки имеют некоторое значение в борьбе животного против этих ядов. Их инъекция обычно вызывает выраженный гиперлейкоцитоз крови. По этому пункту Шатенэ [640], работая в моей лаборатории, провел серию экспериментов на животных, отравленных бактериальными (столбнячный и дифтерийный), фанерогамными (рицин и абрин) и животными (змеиный яд) токсинами. Он смог продемонстрировать поразительную аналогию между ними и явлениями, которые происходят при бактериальных инфекциях. Когда смерть наступает в конце очень короткого периода, число лейкоцитов заметно уменьшается; если животное живет дольше 24 часов или полностью сопротивляется, вырабатывается гиперлейкоцитоз, часто очень выраженного характера. У морской свинки, которая так восприимчива к столбняку, наблюдаемый лейкоцитоз происходит даже после инъекций количеств столбнячного токсина, равных нескольким летальным дозам, и только после введения количества, равного ста летальным дозам, число лейкоцитов остается стационарным или показывает уменьшение. Здесь у нас есть нечто аналогичное тому, что происходит против бациллы сибирской язвы у того же животного. Проникновение этого смертоносного организма вызывает выраженный лейкоцитоз, но накопленные лейкоциты неспособны захватить бациллы или предотвратить их вредное действие. У других видов животных, таких как кролик и птица, вмешательство лейкоцитов против бациллы сибирской язвы, а также против столбнячного токсина, более эффективно.

[414]

Если этот токсин, вместо того чтобы вводиться в растворе, вводится вместе с телами микроорганизмов, которые его содержат, борьба со стороны животного происходит при более благоприятных условиях, и даже очень восприимчивые животные могут дать доказательство того, что они обладают высокой сопротивляемостью. Вайяр и Венсан [641] показали, что если мы вводим живые столбнячные бациллы или споры этих бацилл, лишенные свободного токсина, морским свинкам, происходит большое накопление лейкоцитов, которые предотвращают развитие инфекции и интоксикации, пожирая бациллы и их споры. Токсин, содержащийся в проглоченных бациллах, остается безвредным; это дает доказательство защитной роли, которую играют лейкоциты против токсина. Та же интерпретация может быть предложена для объяснения выживания животных, очень восприимчивых к столбняку, когда столбнячный яд, смешанный с растертым мозговым веществом или с порошком кармина, вводится. В этих смесях токсин, как упоминалось выше, прикрепляется к определенным веществам растертого мозга или к зернам кармина. Эта фиксация очень нестабильна, токсин легко освобождается; но при введении в организм животного смесь вызывает большое накопление лейкоцитов, которые захватывают мозговые частицы и зерна кармина и вместе с ними овладевают токсином. Эксперименты Вассермана и Такаки и эксперименты Студенского легко объясняются, если мы предположим два защитных акта: первый из них состоит в фиксации токсина, тем самым предотвращая его диффузию и быстрое достижение живых нервных клеток; второй — это поглощение токсина, зафиксированного лейкоцитами, — клетками, наделенными рецепторами для гаптофорной группы токсина, но невосприимчивыми к его токсофорной группе. Когда один из двух факторов отсутствует, столбняк не может быть предотвращен. Именно по этой причине в экспериментах Курмона и Дойона с эмульсией мозга лягушки, смешанной со столбнячным токсином, инокулированные животные умирали от столбняка, несмотря на накопление лейкоцитов. Этот факт дает дополнительное доказательство того, что при этих условиях токсин не закрепляется на частицах растертого мозгового вещества, причем это закрепление является условием, необходимым для эффективной реакции лейкоцитов.

[415]

[416]

Поглощение столбнячного токсина становится очевидным, когда мы изучаем в деталях явления, происходящие в экспериментах, выполненных по методам Вайяра со столбнячными спорами и Вассермана и Такаки с ядом, к которому была добавлена мозговая эмульсия, или по методу Студенского с зернами кармина. Когда, однако, желательно привести строгое доказательство присутствия столбнячного токсина внутри лейкоцитов, нагруженных спорами, гранулами мозгового вещества или зернами кармина, встречаются очень большие трудности. Как, действительно, возможно продемонстрировать этот яд, зафиксированный на этих различных телах, яд, присутствие которого невозможно продемонстрировать иначе, как путем его инъекции животному? Для этого в изучении реакции организма животного против ядов очень важно прибегнуть к веществам, присутствие которых можно продемонстрировать легче, чем микробные токсины. Мы должны сначала прибегнуть к алкалоидам, особенно атропину, которые в этом отношении представляют многочисленные преимущества. Мы знаем, что кролики сопротивляются значительным дозам сульфата атропина, даже когда этот яд вводится непосредственно в кровь. С другой стороны, когда он вводится в мозг, согласно методу Ру и Борреля, даже малые количества вполне достаточны, как продемонстрировал Кальмет [642], чтобы вызвать смертельное отравление. Внутримозговая инъекция сотой части дозы, которая при введении в кровообращение кролика не вызывает никакого нарушения, у того же животного в конце нескольких минут вызывает огромное расширение зрачков с симптомами очень живого возбуждения, увеличения рефлексов и общей анестезии. За этими явлениями следуют паралич и смерть, которая наступает через три или четыре часа после инъекции. Естественный иммунитет кролика против атропина попадает, следовательно, в ту же категорию, что и против морфина. Он обусловлен не врожденной невосприимчивостью нервных клеток, а чем-то, что препятствует алкалоиду достичь этих живых элементов. С целью выяснения механизма этого иммунитета Кальмет ввел в вены кроликов довольно большое количество сульфата атропина (0,2), затем он обескровил этих животных и собрал из их крови плазму и белые тельца, отделяя их центрифугированием. При введении в мозг других кроликов эти составные части крови не действовали одинаково. В то время как большие дозы плазмы вызывали лишь короткий период возбуждения и очень преходящее расширение зрачков, соответствующие количества лейкоцитов вызывали тяжелые нарушения, иногда сопровождающиеся смертью через семь-двенадцать часов. Кальмет заключает из своих исследований, что атропин не остается в жидкой части крови, так как лишь следы его обнаруживаются в сыворотке, но что он захватывается и поглощается почти немедленно лейкоцитами [643]. Этот результат был подтвержден Ломбардом [644] другой серией экспериментов. После введения очень больших количеств сульфата атропина кроликам и морским свинкам он обескровил этих животных и отделил элементы их крови. Вместо введения этих элементов в мозг кроликов он вводил их кошкам, животным, очень чувствительным к атропину. Кошки, которые получили эритроциты и плазму, проявляли очень незначительные симптомы отравления. Те, с другой стороны, которым вводили соответствующее количество лейкоцитов, имели гораздо более тяжелые симптомы интоксикации, такие как светобоязнь с максимальным расширением зрачков, дисфагия и упорная диарея.

Именно поглощению атропина лейкоцитами естественно рефрактерные животные обязаны своим иммунитетом, иммунитетом, который очень выражен, несмотря на восприимчивость нервных элементов этих животных. Мы смогли получить этот результат благодаря деликатным физиологическим реакциям, полученным с определенными алкалоидами. Что касается мышьяка, демонстрация могла быть продвинута еще дальше, ибо поглощение этого минерального яда лейкоцитами было установлено химическим анализом.

[417]

Когда я занимался своими исследованиями лейкоцитарных явлений при интоксикациях, мне удалось [645] показать, что у кроликов, подвергнутых быстро летальным дозам мышьяковистой кислоты, наблюдается заметное уменьшение числа белых телец в крови. С другой стороны, у кроликов, привыкших к мышьяку, те же дозы, которые приводили к гиполейкоцитозу и смерти контрольных кроликов, вызывали значительное повышение числа лейкоцитов. Позже Бесредка [646] провел непрерывные и детальные исследования по этому предмету и получил наиболее интересные результаты. Чтобы упростить условия эксперимента, он изучил реакцию организма животного после введения красного трисульфида мышьяка [647], не очень растворимой соли, легко узнаваемой по цвету и заметно токсичной. Когда нелетальные дозы этой соли вводились в брюшную полость морской свинки, сначала происходило преходящее падение числа белых телец в перитонеальной жидкости, за которым следовал гиперлейкоцитоз самого выраженного характера. Из лейкоцитов, накопленных в экссудате, макрофаги почти исключительно захватывали желтовато-красные гранулы трисульфида мышьяка. Очень скоро вся введенная соль обнаруживалась внутри перитонеальных лейкоцитов, и животные, у которых происходил этот выраженный фагоцитоз, оставались в добром здравии. Проглоченные гранулы можно было наблюдать в течение нескольких дней в макрофагах; но со временем эти мышьяковистые частицы распадались на очень мелкие гранулы и в конечном итоге исчезали. Здесь, следовательно, у нас есть внутрифагоцитарное растворение трисульфида мышьяка и очень вероятно трансформация этой соли в какое-то другое мышьяковистое соединение, безвредное для животного. Это растворимое вещество выходит из макрофагов и в конечном итоге выводится мочевыми путями.

[418]

Поскольку фагоциты поглощают трисульфид мышьяка и делают его безвредным, следовало ожидать, что устранение этих защитных клеток приведет к смертельному отравлению дозами, которые в нормальных условиях легко переносятся морскими свинками. Когда Бесредка использовал мешочки из сердцевины тростника, содержащие несмертельные количества красного трисульфида, и вводил их в брюшную полость морских свинок, у этих животных вскоре появлялись симптомы отравления, и они погибали по прошествии более или менее длительного периода времени, который варьировался в зависимости от количества введенного яда. Даже когда фагоцитарная реакция была ослаблена в результате предварительной инъекции порошка кармина, морские свинки погибали после доз трисульфида мышьяка, которые в обычных условиях не вызывали их гибели. Фагоциты в этом эксперименте поглощали многочисленные зерна кармина и оказывались неспособными поглотить достаточное количество трисульфида мышьяка, чтобы спасти животное. С другой стороны, когда Бесредка вызывал предварительное накопление макрофагов в брюшной полости своих морских свинок, ему удавалось сделать этих животных устойчивыми к дозам трисульфида мышьяка, которые в нормальных условиях были смертельными. Все эти факты сходятся к тому, что фагоциты, благодаря своей способности захватывать трисульфид мышьяка и видоизменять его внутри себя, оказывают благотворное и иммунизирующее действие на организм животного. Аналогия основных фактов, касающихся этого защитного влияния, с тем, что наблюдается при иммунитете против инфекционных микроорганизмов, действительно весьма значительна.

Определив роль, которую играют макрофаги в сопротивляемости организма животного против не очень растворимой соли мышьяка, Бесредка перешел к изучению лейкоцитарных явлений при отравлении растворимыми соединениями мышьяка. В своих экспериментах он использовал арсенит калия и обнаружил, что при введении смертельных доз у морских свинок наблюдалось уменьшение количества лейкоцитов в крови менее чем за 24 часа, тогда как при введении несмертельных доз он вызывал выраженный гиперлейкоцитоз. Когда он вводил смертельные дозы кроликам, привыкшим к мышьяку, у этих животных наблюдалось увеличение количества белых кровяных телец, точно так же, как у животных, которым вводили несмертельные дозы. Эти колебания в числе лейкоцитов, подобные тем, что наблюдались после отравления трисульфидом мышьяка, безусловно указывают на то, что организм и его защитные клетки ведут себя одинаково по отношению как к труднорастворимым, так и к очень растворимым солям мышьяка. В первом случае было легко продемонстрировать, что накопление лейкоцитов в крови и в перитонеальном экссудате заканчивалось поглощением гранул трисульфида. В случае с арсенитом калия доказать это было не так просто; однако химический анализ элементов крови дал решительный ответ. После введения смертельной дозы этой растворимой соли кроликам, привыкшим к мышьяку, Бесредка обескровливал их, чтобы отделить плазму, лейкоциты и красные кровяные тельца. Несколько экспериментов, проведенных на этих кроликах, дали согласующийся результат, который этот исследователь резюмирует так: «Хотя объем плазмы и красных кровяных телец был намного больше, чем объем лейкоцитов, именно в последних был обнаружен мышьяк» с помощью химического анализа. Только в тех случаях, когда животные выживали и проявляли гиперлейкоцитоз, Бесредке удавалось продемонстрировать присутствие мышьяка в белых кровяных тельцах.

[419]

Эти эксперименты, исключающие любые сомнения относительно защитной роли, которую играют лейкоциты против отравления мышьяком, конечно, навели на мысль исследовать, проявляют ли нервные элементы, подвергнутые прямому воздействию арсенита калия, какую-либо реальную восприимчивость к этому яду. Инъекция растворов этой соли в мозг показала, что сотой части обычной смертельной подкожной дозы было достаточно, чтобы вызвать смертельное отравление. Таким образом, этот факт согласуется с другими, уже многочисленными фактами относительно восприимчивости нервных центров к микробным токсинам, алкалоидам и другим ядам. Но в случае с арсенитом калия было даже легче, чем в других случаях, продемонстрировать, что иммунитет, естественный или приобретенный, связан с поглощением яда лейкоцитами. Эти клетки, сами по себе гораздо менее восприимчивые к токсическому действию, чем нервные элементы, защищают их от контакта с ядом.

Очевидно, что мышьяк — не единственное минеральное вещество, способное поглощаться фагоцитами, и уже существуют хорошо установленные факты в поддержку этого тезиса. За некоторое время до исследований отравления мышьяком, которые только что были обобщены, Коберт, работавший тогда в Дерпте, поручил своим ученикам, Стендеру, Самойлову, Липскому и другим [648], провести систематические исследования судьбы железа в организме животных. Для этой цели эти исследователи использовали очень растворимый препарат железа — или, точнее, настолько растворимый, насколько это возможно, — Dr Hornemann’s ferrum oxydatum saccharatum solubile, который не выпадает в осадок в щелочных средах. Они доказали, что небольшое количество железа, введенного в организм животного, выводится почками и стенкой кишечника, но большая часть металла задерживается в органах, особенно в печени, селезенке и костном мозге. Там железо поглощается лейкоцитами, которые удерживают его некоторое время, а затем выбрасывают в кишечник.

[420]

Я имел возможность наблюдать эту циркуляцию растворимой соли доктора Хорнемана в организме нескольких видов позвоночных. Через некоторое время после ее введения в организм через кровеносные сосуды, перитонеально или подкожно, железо можно обнаружить (с помощью микрохимической реакции с ферроцианидом калия) накопленным в различных фагоцитах, особенно в лейкоцитах, звездчатых клетках Купфера в печени и макрофагах пульпы селезенки. Нефагоцитирующие клетки, как, например, базофильные лейкоциты Эрлиха, столь обильные в лимфе крыс, поглощают очень мало этого железа, хотя макрофаги и микрофаги заполнены им [649]. Против этих фактов Вайгерт [650] выдвинул возражение, что лейкоциты поглощают только железо, осажденное в виде гранул, но мои собственные исследования не оставляют сомнений в том, что поглощается не только гранулярное, но и растворенное железо. Эта дискуссия, однако, теряет большую часть своей важности в свете результатов, полученных с арсенитом калия.

Согласно Самойлову [651], растворимые соли серебра в организме животных претерпевают судьбу, сходную с судьбой растворимой соли железа Хорнемана, и поглощаются фагоцитирующими элементами. Следует отметить, далее, что, согласно экспериментам Арнозана и Монтеля [652], лейкоциты поглощают такие лекарственные средства, как каломель и салицилат натрия.

[421]

Все эти наблюдения ясно показывают, что фагоциты не должны рассматриваться как клетки, способные захватывать лишь мертвые тела микроорганизмов и животных клеток, всегда боящиеся и избегающие ядов и способные выступать вперед только тогда, когда они защищены какой-либо другой антитоксической функцией. Фагоциты, несомненно, часто проявляют отрицательную восприимчивость ко многим ядам, когда они вводятся в организм животного в слишком большом количестве. Но эти клетки наиболее устойчивы к токсическим веществам и защищают высшие элементы от яда. В этих условиях вполне естественно приписать фагоцитам роль боевых агентов организма животного против ядов, и мы можем даже задаться вопросом, не вырабатывают ли эти элементы антитоксины. Было отмечено, что очень трудно приписать эту функцию клеткам, восприимчивым к токсическому действию, — сперматозоидам при выработке антиспермотоксина, красным кровяным тельцам при развитии антигемотоксина или нервным клеткам при выработке столбнячного антитоксина. Более того, поскольку, согласно теории Эрлиха, только гаптофорная группа возбуждает образование антитоксинов со стороны элементов, обладающих соответствующими рецепторами, вполне возможно, что фагоциты, благодаря легкости, с которой они поглощают яды, занимают важное место как производители антитоксинов. Я уже сформулировал эту гипотезу, и несколько исследователей, среди которых можно назвать Готье [653] и Курмона [654], восприняли ее благосклонно, хотя при несовершенстве наших знаний она пока не может быть полностью доказана. Возможно, против этой гипотезы можно было бы возразить, что во многих случаях после инъекции микроорганизмов, живых или мертвых, несмотря на энергичную лейкоцитарную реакцию, организм животного не вырабатывает никакого антитоксина. В таких случаях явно происходит развитие антител, таких как фиксирующие вещества, фагоцитарное происхождение которых можно обоснованно утверждать, но не истинных антитоксинов. Однако не следует забывать, что различные виды фагоцитов представляют собой большие различия между собой и что, возможно, только некоторые из этих элементов способны вырабатывать антитоксины. Когда микроорганизмы, живые или мертвые, вводятся в организм животного, обнаруживается, что антитоксины, как правило, не появляются в жидкостях; в этих случаях реакция осуществляется главным образом микрофагами. Макрофаги представляют собой основной источник антитоксинов. В случаях, когда эти фагоциты поглощают микроорганизм, кровь проявляет несомненную антитоксическую силу. Таков случай с бубонной чумой у человека, где микроорганизм легко поглощается макрофагами. Здесь мы получаем антитоксические сыворотки даже после введения живых или мертвых организмов животному, факт, наблюдавшийся Ру и его сотрудниками. Другой факт в пользу гипотезы, которую я защищаю, нам предоставляет кайман. Как отмечалось выше, эта рептилия из всех известных животных поставляет антитоксины наиболее быстро и легко. У каймана лейкоцитарная система состоит из эозинофильных микрофагов, заполненных гранулами, и из макрофагов. Поскольку эозинофильные клетки лишь очень слабо фагоцитарны, именно макрофаги почти исключительно вмешиваются в реакцию против микроорганизмов. Вероятно, тогда, что у каймана и у животных, инокулированных бациллой чумы, исключение микрофагов из борьбы составляет фактор, благоприятный для выработки антитоксинов и в то же время благоприятный для проявления активности макрофагов.

[422]

Если эти последние фагоциты играют первичную роль в выделении антитоксинов в жидкости организма, мы должны ожидать, что эта функция осуществляется не только подвижными макрофагами крови и лимфы, но также и фиксированными макрофагами, столь широко распространенными почти во всех органах.

Я выдвигаю эту гипотезу в том виде, в каком она есть, просто как руководящую идею для новых исследований в этой области, в которой еще так много неизвестного [655]. Краткий обзор современного состояния вопроса об искусственном иммунитете против токсинов показал нам, что это проблема, которую гораздо труднее решить, чем проблему приобретенного иммунитета против микроорганизмов. Тот факт, что последние могут быть обнаружены еще через несколько часов или даже дней после их проникновения в рефрактерный организм, дает большое преимущество в этих исследованиях по сравнению с исследованиями токсинов, которые часто исчезают почти сразу после их инъекции. Следовательно, наши знания об антимикробном иммунитете более продвинуты, чем знания об иммунитете против растворимых продуктов микроорганизмов.

Факты, изложенные в этой главе, подтверждают тезис, который я защищал по вопросу об иммунитете против микроорганизмов, — что антимикробный иммунитет никоим образом не зависит от предварительной устойчивости к токсинам. Как общее правило, иммунитет против микроорганизмов развивается легче, чем иммунитет против их токсических продуктов, и на более ранней стадии.

Хотя многое еще предстоит сделать для выяснения механизма антитоксического иммунитета, основные данные, полученные по вопросу об этом иммунитете, несомненно, привели к применениям высочайшей важности, как будет изложено в одной из следующих глав.

ГЛАВА XIII ИММУНИТЕТ КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Защитная функция кожи. — Отшелушивание эпидермиса как средство избавления животного от микроорганизмов. — Локализация и задержка микроорганизмов в дерме. — Вмешательство фагоцитов в защиту кожи.

Устранение микроорганизмов конъюнктивой. — Микробицидная функция слез. — Поглощение токсинов конъюнктивой. — Защита роговицы. — Устранение микроорганизмов слизистой оболочкой носа. — Защита дыхательными путями. — Пылевые клетки. — Поглощение ядов дыхательными путями.

Предполагаемое микробицидное свойство слюны. — Роль микробных продуктов в защите полости рта. — Антитоксическая функция слюны.

Антисептическое действие желудочного сока. — Антитоксическая функция пепсина.

Защитная функция пищеварительного канала. — Отсутствие микробицидной силы у кишечных ферментов. — Защитная функция желчи. — Антитоксическая роль пищеварительных ферментов. — Благоприятствующие и замедляющие функции кишечных микроорганизмов. — Разрушение токсинов этими микроорганизмами.

Защитная роль печени. Защитная функция лимфоидных органов пищеварительного канала.

Защитная функция слизистой оболочки половых органов. — Самоочищение влагалища.

[423]

В предыдущих главах были изучены явления иммунитета, которые проявляются внутри организма животного, в котором были открыты ворота для проникновения микроорганизмов и их ядов. Мы имели дело почти исключительно с экспериментальным иммунитетом, изучение которого составляет основу наших современных знаний относительно общей проблемы иммунитета. При естественном иммунитете, однако, дела обстоят иначе. Микроорганизмы и их токсины не вводятся непосредственно в ткани и кровь с помощью шприца или другого инструмента. Микроорганизмы должны сами прокладывать себе путь через кожу и слизистые оболочки, ткани, которые предлагают сопротивление, более или менее серьезное и эффективное; или они могут поселиться в полостях организма животного, чтобы иметь возможность наводнить его своими ядами. Мы должны здесь кратко рассмотреть эти естественные барьеры на пути микробного вторжения.

[424]

Кожа представляет собой защитный покров огромной важности в связи с сохранением деликатных частей животного от микробного вторжения. У многих низших и высших животных, и даже у самого человека, кожа становится местом обитания микробной флоры, часто очень обильной, в которой можно найти, помимо некоторых безобидных организмов, другие мелкие паразиты, более или менее вредные. Пиогенные кокки, стафилококки и стрептококки постоянно обнаруживаются на коже человека, чаще всего скрытые в глубине каналов волосяных фолликулов. Эти микроорганизмы используют любую благоприятную возможность, чтобы атаковать организм, вызывая такие местные поражения кожи, как акне, прыщи, фурункулы и рожистое воспаление, или даже становясь генерализованными в крови и тканях, как при септицемиях и пиемиях. Коже, следовательно, должна быть отведена очень важная функция в предотвращении вторжения микроорганизмов, которые постоянно находятся на поверхности тела или которые вместе со всякого рода грязью попадают туда случайно.

[425]

Кожа способна выполнять эту защитную функцию благодаря тому, что у большинства животных она покрыта не очень проницаемым слоем значительной толщины. У большинства беспозвоночных всех классов поверхность тела покрыта хитиновым слоем, иногда очень тонким и способным складываться и следовать за всеми движениями тела; или же он может быть пропитан известковыми солями и быть очень твердым, как в случае с покровом насекомых и ракообразных, и раковиной моллюсков. Во всех случаях этот кожный покров представляет собой грозное препятствие для проникновения микроорганизмов. Даже у животных очень малого размера тонкая кутикула эффективна в предотвращении любого вторжения этих паразитов. Так, Saprolegniae, грибы, столь губительные для многих водных животных, часто совершенно не способны пройти через этот кутикулярный слой. Чтобы пройти это препятствие, их зародыши должны воспользоваться какой-либо трещиной или раной, вызванной другими причинами. Daphniae также часто можно наблюдать успешно избавляющимися от Monospora с ее игольчатыми спорами с помощью механизма, который мы уже описали в главе VI. Белые кровяные тельца крови окружают споры этого паразита и превращают их в безвредный детрит. Иногда, однако, некоторое количество этих тонких спор умудряется проколоть кожный покров маленького ракообразного; в хитиновой стенке образуется совсем небольшое отверстие, которое само по себе не является источником опасности. Однако, как только спора Saprolegnia приближается к этому отверстию, она немедленно начинает проталкивать отросток через небольшое поражение, и с этого момента судьба Daphnia решена. Неспособная противопоставить ни малейшего фагоцитарного сопротивления нитям гриба, она оказывается полностью захваченной мицелием и вскоре погибает.