«Иммунитет при инфекционных заболеваниях»

Для развития антитоксического свойства в жидкостях организма не существенно, чтобы животные принадлежали к видам, восприимчивым к соответствующему токсину. Животные, естественно наиболее невосприимчивые к ядам дифтерии и столбняка, также способны вырабатывать антитоксины. Вайяр [562] продемонстрировал этот факт на курице. Эта птица, которая естественно невосприимчива к столбняку, обычно приобретает весьма выраженную противостолбнячную силу в своей крови после одной или нескольких инъекций столбнячного токсина. Он наблюдал, однако, что у кур, таким образом обработанных, на стадии, когда жидкости организма антитоксичны, альбумин яйца таковым не является. Антитоксин, следовательно, не переходит в этот питательный секрет, как он переходит в молоко млекопитающих. С другой стороны, как было продемонстрировано Ф. Клемперером [563], желток яиц кур, обработанных столбнячным токсином, со временем приобретает антитоксическое свойство самого выраженного характера.

[375]

[376]

Антитоксины, найденные особенно в жидкостях организма, но лишь скудно в клетках, оказывают некоторое действие на токсины. Какова природа этого действия? Этот вопрос, много изученный и обсуждаемый, является вопросом очень большого значения в связи с общей проблемой приобретенного иммунитета к токсинам. В своем первом мемуаре, написанном в сотрудничестве с Китасато, Эмиль фон Беринг (Deutsche med. Wchnschr., Лейпциг, 1890, S. 1113) формулирует свой первый тезис следующим образом: «кровь кролика, иммунизированного против столбняка, обладает свойством разрушать столбнячный токсин». Эта идея разрушения, которая удалила бы всю токсическую силу из яда, естественно представилась бы уму и была сразу принята очень многими исследователями, но многочисленные факты, ныне накопленные по этому предмету, не позволят нам принять реальное разрушение токсинов антитоксинами. Тиццони [564] был одним из первых, кто указал на некоторые противоречия между теорией разрушения и явлениями, возникающими у животных, которым вводили столбнячный токсин и антитоксин. Бухнер [565] также привел новые факты, которые привели его к заключению, что антитоксин, вместо того чтобы действовать непосредственно на токсин, оказывает свое влияние исключительно на живые элементы, тем самым защищая животное против интоксикации. Среди аргументов, выдвинутых мюнхенским исследователем, главный взят из различного действия смесей столбнячного токсина и противостолбнячной сыворотки на различные виды животных. Было ясно показано, что морская свинка более восприимчива к столбняку, чем мышь. При отравлении столбнячным токсином требуется абсолютно большее количество токсина, чтобы убить морскую свинку, чем чтобы убить мышь. Но если мы примем во внимание вес этих животных, условия изменятся полностью. Так, чтобы вызвать смертельный столбняк у морской свинки, которая весит в двадцать раз больше мыши, нам нужно ввести первой лишь дозу, самое большее в десять раз большую, чем та, что необходима для производства смертельной интоксикации у мыши. Бухнер приготовил смесь столбнячного токсина и противостолбнячной сыворотки, которая у мыши не производит столбнячного явления или только вызывает слабые и преходящие симптомы. Согласно теории прямого действия, мы должны предположить, что в этой смеси токсин полностью или почти полностью нейтрализован антитоксином сыворотки. Но когда Бухнер вводил то же количество смеси морским свинкам, не увеличивая его пропорционально большему весу этих животных, он произвел столбняк самого выраженного характера. В смеси, следовательно, осталось достаточное количество свободного токсина, чье тетанигенное действие проявляется у морской свинки — животного, как мы видели, более восприимчивого, чем мышь. Эксперимент Бухнера был проверен несколькими исследователями. Пьер Поль Эмиль Ру и Вайяр [566] выполнили другие, которые дают аналогичное доказательство. Та же смесь столбнячного токсина и специфической сыворотки, которая переносится без малейшего труда нормальными морскими свинками, вызывает типичный столбняк у других морских свинок того же веса и, по-видимому, в лучшем здоровье, но которые были иммунизированы некоторое время назад против вибриона Массауа. В другой серии экспериментов Пьер Поль Эмиль Ру и Вайяр ввели морским свинкам очень большое количество противостолбнячной сыворотки, «способной иммунизировать их тысячи раз», и, вскоре после этого, летальную дозу столбнячного токсина. Нормальные морские свинки были полностью устойчивы к этому тесту, тогда как несколько морских свинок, которым также вводили продукты других микроорганизмов, приобрели столбняк. Аналогичные результаты были получены со смесями дифтерийного токсина и противодифтерийной сыворотки. Пьер Поль Эмиль Ру заключает из этих фактов, «что антитоксины действуют на клетки». Против теории разрушения токсинов антитоксинами он призывает влияние тепла на смеси этих двух веществ. Кальметт [567], под вдохновением Пьера Поля Эмиля Ру и в его лаборатории, выполнил различные эксперименты на антитоксической сыворотке против яда. Смесь этой сыворотки со змеиным ядом, в такой пропорции, что яд становился неактивным, восстанавливала свою токсичность после нагревания в течение пяти минут при 68° C. Нормальное животное, которому вводили эту смесь, погибало, как если бы оно получило чистый яд. При нагревании при 68° C сыворотка теряла всю свою антитоксическую силу над ядом, а последний, который модифицируется только при гораздо более высокой температуре, оставался нетронутым. Позже аналогичный результат был получен Вассерманом [568] в его экспериментах с пиоциановым токсином. Этот яд устойчив даже при более высоких температурах, чем змеиный яд, тогда как антитоксин сыворотки разрушается при тех же условиях, что и другие антитоксины. Пользуясь этими особенностями, Вассерман прокипятил смесь пиоцианового токсина и антитоксической сыворотки, будучи осторожным разбавить ее двумя объемами дистиллированной воды перед этим. Эта смесь, которая до того, как она была нагрета, была совершенно безвредной для морских свинок, снова стала смертельным ядом после разрушения антитоксина.

[377]

Эти эксперименты доказывают ясно, что в действии антитоксина на токсин уже не может быть и речи о действительном разрушении последнего, взгляд, который был принят как Эмилем фон Берингом, так и Паулем Эрлихом. Но, как указал Пьер Поль Эмиль Ру на Международном конгрессе в Будапеште в 1894 году, проявление токсического действия яда после того, как он был нагрет вместе с антитоксином, может быть примирено со взглядом, что соединение между двумя веществами, если таковое имеет место, должно быть очень нестабильным. Это же замечание может быть применено к эксперименту Вассермана. Поэтому подавляющее большинство исследователей, если не все, признают, что антитоксин соединяется с токсином, образуя безвредное и нестабильное вещество, которое может быть разложено нагреванием и другими агентами. Исследования действия антитоксинов in vitro оказали мощное влияние на определение этого взгляда.

[378]

В экспериментах Дени и ван де Вельде [569] мы уже имеем указание на прямое действие некоторых антитоксинов. Эти исследователи показали, что сыворотка животных, вакцинированных против стафилококка, способна нейтрализовать in vitro особый токсин, которому ван де Вельде дал название лейкоцидин. При добавлении к капле экссудата кролика этот лейкоцидин за очень короткое время разрушал белые кровяные тельца, растворяя содержимое клетки, но не затрагивая ядро. Когда Дени и ван де Вельде готовили смеси лейкоцитов, лейкоцидина и антилейкоцидной сыворотки in vitro, белые кровяные тельца сохраняли свое нормальное состояние в течение очень долгого времени. Таким образом, лейкоцидин становился неактивным под прямым влиянием соответствующего антитоксина. Эти факты были подтверждены Байлем [570] и другими исследователями и даже распространены на некоторые другие микробные токсины. Так, Bacillus pyocyaneus вырабатывает лейкоцидин, который убивает белые кровяные тельца и растворяет их содержимое [571]. С целью облегчения экспериментов с этими лейкоцитарными ядами и соответствующими антитоксическими сыворотками Нейссер и Вехсберг [572] из Института экспериментальной терапии во Франкфурте изобрели метод, который позволяет нам наблюдать явления разрушения лейкоцитов и антитоксическую силу в пробирках, не прибегая к микроскопическому исследованию. Они применили открытый Эрлихом факт, что живые форменные элементы восстанавливают метиленовый синий и, лишая его кислорода, обесцвечивают его. Лейкоциты из асептических экссудатов вводятся в пробирки, и на них наливается слабый раствор (2%) метиленового синего. Чтобы предотвратить повторное окисление этого красящего вещества кислородом воздуха, поверхность жидкости покрывается слоем жидкого парафина. Если лейкоциты живы, нижний синий слой обесцвечивается за короткое время (примерно через два часа); когда тельца мертвы, обесцвечивания не происходит. Добавляя к смеси лейкоцитов и красящего вещества немного лейкоцидина, отдельно или вместе с антилейкоцидной сывороткой, можно не только наблюдать невооруженным глазом явления, происходящие в этих случаях, но и в некоторой степени оценить пропорции яда и противоядия.

Все эти исследования ясно показывают, что антитоксин действует непосредственно на лейкоцидин. Подобные факты были отмечены и в отношении некоторых других органических ядов и их антитоксинов. Вскоре после открытия антилейкоцидина Дени и ван де Вельде, Кантак в 1896 году [573] сделал сообщение Физиологическому обществу, продемонстрировав пробирки, в которых коагулирующее действие яда кобры на кровь было предотвращено добавлением антитоксической сыворотки. Однако из всех экспериментов, проведенных для доказательства прямого действия антитоксина на токсин, важнейшую роль в изучении этого вопроса сыграли эксперименты Эрлиха [574]. Эрлих направил свое внимание на рицин, который, как показал Коберт, обладает свойством агглютинировать красные кровяные тельца дефибринированной крови. Это явление легко наблюдается in vitro. В пробирках, содержащих красные кровяные тельца, добавление рицина заставляет эти тельца агглютинироваться в комки и оседать на дно пробирки, оставляя прозрачную надосадочную жидкость. Добавляя постепенно увеличивающиеся количества антирициновой сыворотки в пробирки, содержащие жидкую кровь и рицин, Эрлих смог продемонстрировать, что небольшие количества антирицина лишь замедляли осаждение красных кровяных телец, тогда как большие дозы полностью предотвращали его. Изучив пропорции рицина и его антидота, необходимые для замедления и предотвращения смертельного отравления животных, Эрлих был поражен параллелизмом, который проявляется между действием антитоксина в живом организме и в пробирках.

[379]

Изучение антицитотоксинов, обсуждавшееся в пятой главе, предоставило еще одну возможность наблюдать действие антитоксинов in vitro. Камю и Гле, а также Г. Коссель первыми наблюдали действие in vitro антитоксической сыворотки против ихтиотоксина сыворотки угря. С момента этого наблюдения данное явление неоднократно изучалось на антигемолизинах и антиспермотоксинах. Антидиастатические сыворотки также действуют in vitro, и, поскольку их эффект может быть продемонстрирован на растворимых ферментах, помещенных в контакт с неорганизованными телами, такими как желатин и казеин, чисто химический характер реакции проявляется еще более ярко. Мы обязаны фон Дунгерну, Брио и Моргенроту точными наблюдениями по этому предмету.

Мартин и Черри [575] использовали другой метод, чтобы продемонстрировать прямое действие антитоксинов на токсины, проявляющие свое токсическое действие на животный организм. Они выбрали змеиный яд, смешанный с антитоксической сывороткой. Смеси фильтровались под большим давлением [50 атмосфер] через пленку желатина, исходя из идеи, что если яд и антитоксин химически не связаны, то первый, благодаря своим гораздо меньшим молекулам по сравнению с молекулами антитоксина, пройдет в отфильтрованную жидкость. Эта жидкость должна была бы при таких условиях обладать токсической силой для животных, когда смесь, использованная для фильтрации, была лишена более крупных молекул. Мартин и Черри оставляли яд и антитоксическую сыворотку в контакте на периоды различной продолжительности перед фильтрацией смесей. В результате серии таких экспериментов, проведенных по этой схеме, они обнаружили, что продукт фильтрации, полученный после нескольких минут контакта между двумя веществами, был отчетливо токсичным; тогда как фильтрат, полученный после контакта в полчаса, был абсолютно безвредным. На основании своих наблюдений эти авторы заключают, что антитоксин вступает в химическое соединение с ядом, но что соединение происходит не мгновенно, так как для его осуществления требуется определенное время.

[380]

Помимо фактора времени, на соединение между токсинами и антитоксинами влияют и другие факторы, как видно из исследований Эрлиха [576] и Кнорра [577]. Оба исследователя показали, что антитоксин нейтрализует токсин медленнее в разбавленных растворах, чем в более концентрированной форме. По этой причине, когда животным вводят очень слабые растворы, токсин может проявить свое действие до того, как он будет нейтрализован антитоксином; это может привести к ошибочным выводам. С другой стороны, согласно данным, представленным этими авторами, температура также оказывает влияние на соединение. Понижение температуры замедляет, а повышение ускоряет нейтрализацию токсинов антитоксинами. Настаивая на чисто химическом характере соединения между этими двумя веществами, Эрлих и Кнорр приводят тот факт, что это соединение, в случаях, когда мы имеем полную нейтрализацию токсина, следует самым строгим образом закону кратных доз, то есть для того, чтобы сделать безвредными сто доз токсина, мы должны взять в сто раз большее количество антитоксина.

Ряд фактов, обобщенных выше, отчетливо демонстрирует, что антитоксины действуют непосредственно на токсины. Но как можно примирить этот результат с наблюдениями, приведенными выше, согласно которым необходимо признать не менее реальное влияние организма живого животного на интоксикацию смесями антитоксина с токсином? Кнорр [578] сначала пытался преуменьшить значение фактов, выдвинутых Бюхнером и Ру. Ему не удалось подтвердить результаты Бюхнера, и он обнаружил, что введение смесей, приготовленных с очень большими дозами столбнячного токсина (в 20 000 раз превышающими минимальную смертельную дозу) и соответствующими количествами антистолбнячной сыворотки, приводило к одинаковому эффекту у морских свинок и мышей. Изменяя количество антитоксина, он делал смесь одинаково безвредной или одинаково токсичной для этих двух видов. Но данных, приведенных Кнорром, вполне достаточно, чтобы помешать нам принять его заключение. В его экспериментах, как и в экспериментах Бюхнера, морские свинки проявляли большую восприимчивость и погибали от смесей, которые у мышей вызывали лишь столбняк средней интенсивности.

[381]

Некоторые пытались объяснить эксперимент Бюхнера, предполагая, что смеси, смертельные для морской свинки и безвредные для мыши, обязаны своим токсическим действием присутствию столбнячного токсона, а не истинного столбнячного яда — тетаноспазмина. Эта гипотеза о токсонах, как было сказано выше, была выдвинута Эрлихом как результат его остроумных исследований строения дифтерийного яда. Однако, поскольку токсоны должны действовать иначе, чем токсины, мы можем приписать их действию результаты только в тех случаях, когда морские свинки погибают, не проявляя типичных симптомов истинного столбняка, то есть без спазмов. Но в экспериментах Бюхнера гораздо большая доля этих животных, которым вводили те же смеси, что и мышам, погибала и проявляла характерные столбнячные судороги. Даже в тех случаях, однако, когда смерть морских свинок можно было бы приписать интоксикации токсоном, общий результат не мог быть изменен. Токсоны, согласно Эрлиху, вырабатываются микроорганизмами в питательных средах и составляют неотъемлемую часть естественных микробных ядов. Опять же, они нейтрализуются антитоксическими сыворотками. Если, следовательно, несмотря на наличие одинакового количества токсонов и антитоксина в смесях, эти смеси становятся более токсичными для морской свинки, чем для мыши, мы имеем указание на то, что в организме должно происходить какое-то особое изменение, нарушающее условия токсичности.

Вейгерт [579] признает точность эксперимента Бюхнера, которую, действительно, уже нельзя отрицать, но объясняет его гипотезой о том, что в организме есть некое вещество, обладающее очень большим сродством к токсину. Предполагается, что это вещество способно разлагать безвредное соединение антитоксина с токсином, точно так же, как это делает тепло в экспериментах Кальметта и Вассермана, описанных выше. В обоих случаях токсин высвобождался бы, чтобы оказать свое вредное действие. Такая гипотеза весьма вероятна, поскольку она согласуется с прямым наблюдением, но она вынуждает нас принять некое новое явление, которое происходит не in vitro, а в живом организме и которое протекает совершенно по-разному у морской свинки и у мыши.

В нынешнем несовершенном состоянии наших знаний очень трудно составить какое-либо представление о точных условиях, которые должны вмешиваться в организм морской свинки, чтобы заставить столбнячный токсин действовать в смеси с антитоксином, которая гораздо более безвредна для мыши. Однако, чтобы удовлетворить тех, кто стремится понять эти сложные явления, может быть полезно привести другой пример антитоксического действия, в котором некоторые факторы отличаются своей простотой.

[382]

Ланг, Гейманс и Мазуэн [580] продемонстрировали, что гипосульфит натрия предотвращает отравление синильной кислотой. Этот страшный яд становится безвредным, если мы позаботимся о введении в организм животного любым путем (подкожно, внутривенно или через желудок) достаточного количества гипосульфита натрия. При этих условиях сульфит замещает водород синильной кислоты, превращая яд в сульфоциановую кислоту, которая не оказывает действия на организм. Таким образом, гипосульфит натрия действует как антитоксин синильной кислоты благодаря химической реакции замещения между телами простого состава. Нам еще ни разу не удалось воспроизвести эту реакцию in vitro, тогда как в организме животного она осуществляется с очень большой легкостью. Следовательно, мы вполне оправданы в том, что призываем особые условия в организме живого животного; это, однако, не исключает возможности превращения токсического вещества в безвредное вещество посредством химической реакции. Вероятно, аналогичные явления могут встречаться и при действии истинных антитоксинов на микробные токсины или родственные вещества (яды, растительные токсоальбумины).

[383]

Случай разрушения микроорганизмов, который теперь легче изучать, поскольку можно наблюдать глазом судьбу этих организмов в животном, является еще одним источником ценной информации. Прямое действие цитаз на некоторые бактерии, такие как холерный вибрион, может быть продемонстрировано in vitro так же легко, как и действие антирицина на рицин. Если бы мы стали утверждать на этом основании, что является совершенно точным наблюдением, что живое животное не играет никакой роли в разрушении микроорганизмов и что это разрушение всегда происходит способом, аналогичным явлению Пфейффера in vitro, мы, несомненно, пришли бы к ошибочному выводу. Мы уже знаем, как было указано в предыдущих главах, что гранулярная трансформация вибрионов — это лишь часть целого ряда явлений разрушения микроорганизмов, подавляющее большинство которых требует более или менее активного вмешательства животного организма. В действительности дела обычно идут очень сложным образом, при котором прямые и косвенные действия смешиваются в различных пропорциях. В примерах, описанных в других местах, мы видим, наряду с гранулярной трансформацией, агглютинацию в комки и иммобилизацию, а также поглощение и внутриклеточное разрушение микроорганизмов. Конечная фаза, без сомнения, всегда является химическим или физико-химическим действием, направленным против микроорганизма, но как разнообразны средства, используемые для достижения этого результата! Нам, безусловно, можно позволить предположить, что аналогичные явления могут происходить при действии антитоксинов на токсины.

[384]

Точно так же, как при анализе влияния сывороток на микроорганизмы оказалось полезным изучить действие некоторых жидкостей, менее сложных, чем антиинфекционные специфические сыворотки, так мы можем использовать информацию, предоставленную антитоксическим действием жидкостей, отличных от истинных антитоксинов. Случаи, когда нормальные сыворотки оказывают определенное влияние на токсины, отнюдь не редки. Так, Пфейффер [581] отметил, что нормальная сыворотка крови козы обладает способностью предотвращать смертельное отравление холерным токсином. Фрейнд, Грос и Елинек [582] наблюдали аналогичное действие растворов нуклеогистона на дифтерийную интоксикацию, а Кондратьев [583] продемонстрировал такое же действие экстракта селезенки на столбнячный яд. Кальметт [584] в сотрудничестве с Делеардом изучал влияние целого ряда жидкостей на абриновую интоксикацию. В то время как физиологический солевой раствор был абсолютно неспособен предотвратить смерть животных, свежий бульон оказывал несомненное антитоксическое действие. Среди нормальных сывороток бычья сыворотка проявляла определенное антирабическое свойство. Однако сыворотки животных, иммунизированных против различных токсинов, отличных от абрина (антистолбнячные, антидифтерийные, антитоксические сыворотки и т. д.), оказались обладающими способностью предотвращать интоксикацию абрином в большей степени, чем сыворотки нормальных животных. Эти факты связаны с другими аналогичного характера, ранее продемонстрированными Кальметтом [585], из которых я могу привести следующие: сыворотка животных, вакцинированных против столбнячного токсина, активна, хотя и в меньшей степени, против змеиного яда; сыворотка кроликов, вакцинированных против бешенства, сыворотка, неспособная защитить от этой болезни, тем не менее очень заметно эффективна против того же яда; сыворотка животных, иммунизированных против змеиного яда, также является антитоксической против яда скорпиона (я сам имел возможность неоднократно подтверждать этот факт). Во всех этих примерах сыворотки оказались менее эффективными против ядов, отличных от токсина, которым были обработаны животные, давшие кровь. Эрлих [586] также продемонстрировал, что животные, вакцинированные против робина (токсоальбумина Robinia pseudacacia), вырабатывают сыворотку, антитоксическую не только против этого яда, но и против рицина. Едва ли стоит добавлять, что во всех этих случаях неспецифического действия сывороток, полученных от вакцинированных животных, не может возникнуть вопрос о каком-либо антитоксическом эффекте нормальных сывороток. Во всех только что обобщенных экспериментах сыворотки нормальных животных, использованные в качестве контроля, оказались неэффективными.

[385]

Если в случае неспецифического действия сывороток было допустимо выдвинуть гипотезу о прямом влиянии этих жидкостей на токсины, то было бы невозможно поддерживать этот взгляд там, где бульон выполняет антитоксическую роль. Эта жидкость, гораздо более простая по составу, чем любая сыворотка, является отличной питательной средой для микроорганизмов, в которой токсины хорошо развиваются и могут сохраняться довольно долгое время. Поэтому нет ни малейшего основания приписывать ей какое-либо прямое антитоксическое действие; напротив, все заставляет нас рассматривать ее как косвенный агент, который действует путем стимуляции реакции животного организма. Здесь, следовательно, случай был бы вполне аналогичен случаю действия бульона как защитного агента против некоторых бактериальных инъекций, предмет, уже обсуждавшийся в десятой главе. К этой же категории косвенных влияний должен быть отнесен и пример антитоксического действия крови рака против яда скорпиона. Я продемонстрировал в серии экспериментов, что свежая кровь рака обладает способностью предотвращать смертельную интоксикацию мышей ядом скорпиона. Введенная в дозе от 1 до 1,25 куб. см за несколько минут или час до введения быстро смертельной дозы яда скорпиона, кровь рака оказывает очень отчетливое профилактическое действие. Можно было бы предположить из этого, что рак принадлежит к группе животных, невосприимчивых к яду скорпиона. Однако это не так. Рак очень восприимчив к этому яду и погибает от четверти дозы, необходимой для того, чтобы убить мышь. Кровь рака, следовательно, совершенно неэффективна в качестве защиты для самого рака и оказывает свое действие только при введении в организм мыши. Можно было бы заключить, что только после того, как она взята у рака, кровь приобретает свою антитоксическую силу. Эксперимент противоречит этому предположению. Кровь рака при введении другому раку в равном или большем количестве, чем необходимо для защиты мыши, неспособна предотвратить смертельную интоксикацию ядом скорпиона, хотя и здесь рак получил только четверть дозы яда, использованной для мышей.

[386]

Мы, следовательно, вынуждены верить, что кровь рака является антитоксической для мыши не в силу своего прямого нейтрализующего действия на яд, а благодаря некоторому косвенному влиянию на организм мыши. Невозможно точно определить механизм этого действия. Мы можем предположить, что кровь рака содержит некоторое вещество, которое само по себе недостаточно для предотвращения интоксикации, но которое становится активным в присутствии какого-то другого вещества, также неэффективного само по себе, встречающегося в организме мыши. Здесь мы имели бы нечто аналогичное тому, что встречается при иммунитете против микроорганизмов, где для осуществления разрушения микроорганизмов вмешиваются как фиксирующие вещества, так и цитазы. Проводя исследования in vitro по действию жидкостей на бактерии, мы можем легко наблюдать некоторые явления, которые, по-видимому, указывают на их прямое влияние. Возьмем случай жидкости отека от животного, вакцинированного против холерного вибриона, которая делает этот микроорганизм неподвижным и агглютинирует его in vitro; отек невакцинированного животного не производит такого эффекта. Если бы, однако, мы заключили из этого факта, что в отеке живого животного или в его подкожной клетчатке все происходит как в пробирке и что никакого другого явления реакции против вибрионов не происходит, мы впали бы в грубую ошибку. Чрезвычайно вероятно, что в сопротивлении живого животного против токсинов явления более сложны, чем те, что наблюдаются in vitro. Пример крови рака, которая предотвращает отравление мыши, не оказывая никакого влияния на отравление самого рака, может здесь послужить нам руководством. Возможно, что, как и в борьбе против микроорганизмов, мы имеем здесь сотрудничество двух веществ, каждое из которых само по себе неактивно. Одно из этих веществ находилось бы заранее в крови рака, другое составляло бы часть организма мыши. Возможно, действие этой крови еще более сложно и становится активным только через посредство какого-то компонента живой клетки.

Наше изучение иммунитета против токсинов давно выявило случаи, в которых это сопротивление нельзя приписать просто антитоксическому действию жидкостей организма. Животные, вакцинированные против живых микроорганизмов, могут погибнуть от инфекции, несмотря на наличие сильной антиинфекционной силы жидкостей организма; аналогично, животные, иммунизированные против токсинов, могут умереть от интоксикации, несмотря на антитоксины, содержащиеся в их жидкостях. Факты такого порядка не редки. Ру и Вайяр [587] неоднократно наблюдали животных, которые погибали от столбняка, хотя у них был большой запас антитоксина в крови. Фон Беринг [588] и его сотрудники, Кнорр, Рэнсом и Китасима, также собрали большое количество аналогичных фактов. Они показали, что лошади, которые долгое время подвергались лечению столбнячным токсином и сыворотка крови которых очень антитоксична, все еще испытывают заметное недомогание после свежих инъекций токсина и могут даже погибнуть, несмотря на наличие большого количества антитоксина в их крови. В этих случаях болезненные явления, несомненно, отличаются от тех, что типичны для столбняка. Вместо мышечных сокращений, которые характеризуют эту болезнь, вышеупомянутые исследователи отметили нарушение регуляции температуры тела, экссудативное воспаление вокруг места инокуляции, ухудшение аппетита и падение веса тела. Иногда они наблюдали мышечные треморы и заметную слабость в движениях. Поскольку эти симптомы отличаются от симптомов типичного столбняка, можно спросить, не связано ли это отравление с особыми веществами, отличными от столбнячного токсина в введенных жидкостях. Фон Беринг не думает, что это так, ибо он обнаружил, что при добавлении антистолбнячной сыворотки образование экссудатов на месте инокуляции подавлялось. Эти экссудаты, следовательно, должны быть приписаны столбнячному токсину.

[387]

В случаях, когда животные, иммунизированные против дифтерийного токсина, заболевают и даже умирают в результате свежих инъекций токсина, несмотря на наличие большого количества антитоксина в их крови, мы могли бы также подвергнуть сомнению дифтерийный характер отравления, потому что клиническая картина этого отравления не является очень типичной. В Институте Пастера, где готовится большой запас антидифтерийной сыворотки, мы время от времени видим лошадей, которые долгое время подвергались процессу иммунизации и поставляют очень хорошую сыворотку, внезапно заболевают и умирают от интоксикации, не проявляя никаких симптомов инфекционного заболевания. Однажды произошла даже совсем небольшая эпидемия смертельных отравлений в результате инъекции количества дифтерийного токсина, не превышающего дозы, которые хорошо переносились ранее. Среди лошадей, инокулированных тем же токсином, пять лучших поставщиков сыворотки погибли. Остальные, некоторые из которых производили только слабую сыворотку, остались незатронутыми.

Фон Беринг и Китасима [589] дали подробную историю молодой лошади, которая стала очень восприимчивой в результате вакцинации дифтерийным токсином. Она в конечном итоге погибла от интоксикации, несмотря на наличие дифтерийного антитоксина в ее крови.

Если в этих примерах у нас есть какие-либо основания сомневаться в специфической природе интоксикации, все сомнения должны отступить перед случаем, описанным Бригером [590]. Одна из его коз, хорошо иммунизированная столбнячным токсином, которая в течение месяцев поставляла хорошую сыворотку и даже антистолбнячное молоко, после инъекции, более сильной, чем предыдущие, была охвачена столбнячными сокращениями. Они, став общими, привели к смерти животного с симптомами классического столбняка. Кровь, взятая после смерти, проявляла сильную антитоксическую силу.

[388]

В результате этих наблюдений фон Беринг сформулировал теорию гипервосприимчивости, приобретенной во время иммунизации. «Парадоксально, как это может показаться, — пишет он [591], — не может больше существовать никаких сомнений в том, что лошади, которые приобрели высокий иммунитет в результате лечения столбнячным токсином, проявляют гистогенную гипервосприимчивость органов, которые реагируют против столбнячного токсина». В поддержку этого тезиса фон Беринг сравнивает эффект, производимый этим токсином на лошадях, иммунизированных этим же ядом, и на нормальных лошадях, обработанных антитоксической сывороткой от других лошадей. Первые, несмотря на тот факт, что они содержат в своей крови в 1500 раз больше антитоксина, чем вторые, тем не менее менее рефрактерны к столбнячному токсину. Это слабое сопротивление объясняется, по мнению фон Беринга, гораздо большей восприимчивостью живых элементов у лошадей, обработанных повторными дозами яда.

Теория фон Беринга об этой форме приобретенной специфической гипервосприимчивости была подтверждена рядом хорошо наблюдаемых фактов. Они показывают, что в животном, подвергнутом лечению токсинами, развиваются одновременно явления самого разного порядка: с одной стороны, клеточные реакции, которые приводят к выработке антитоксинов; с другой — увеличение восприимчивости некоторых живых элементов к специфическому яду. Мы, однако, оправданы в вопросе, можно ли большую разницу между иммунитетом животных, обработанных токсином, и иммунитетом других, обработанных антитоксической сывороткой, полностью приписать этой гипервосприимчивости?

Давайте рассмотрим немного подробнее некоторые примеры этой гипервосприимчивости. Мы знаем, что морская свинка характеризуется своей большой естественной восприимчивостью к токсинам столбняка и дифтерии. Небольших доз этих ядов вполне достаточно, чтобы вызвать у нее смертельную интоксикацию. Но можно значительно уменьшить это слабое сопротивление морской свинки частыми инъекциями очень малых количеств токсина. Кнорр [592] увеличил их восприимчивость к столбнячному токсину ежедневными инъекциями одной десятой минимальной смертельной дозы. Животные погибали до того, как получали десять десятых этой дозы. Гипервосприимчивость, возникшая при этих условиях, могла быть настолько велика, что одна пятидесятая минимальной смертельной дозы была способна вызвать смерть. Из этих фактов мы можем понять большую трудность, испытанную в ранних попытках вакцинировать морских свинок с помощью немодифицированного токсина.

Фон Беринг и Китасима [593] провели аналогичные исследования восприимчивости морских свинок к дифтерийному токсину. Частыми инъекциями очень малых доз этого яда им удалось убить этих животных 1/400 минимальной смертельной дозы, распределенной на несколько инъекций. Им никогда не удавалось вакцинировать морских свинок возрастающими дозами чистого дифтерийного токсина. Их животные погибали, даже когда они начинали с одной миллионной минимальной смертельной дозы.

[389]

Здесь, следовательно, мы имеем примеры величайшей гипервосприимчивости, которую можно наблюдать. Когда мы сравниваем ее с изменениями антитоксической силы крови, мы обнаруживаем, что они еще более заметны. Так, лошадь Саломонсена и Мадсена, о которой мы уже упоминали, проявляла чрезвычайные колебания в этой силе. После получения во время иммунизации свежей дозы дифтерийного токсина антитоксическая ценность ее крови внезапно упала более чем на одну треть (35%). Чтобы полностью нейтрализовать эту дозу токсина при введении нормальному животному, смешанную с антитоксической сывороткой от этой же лошади, было бы достаточно очень малого количества крови последней. Инъекция иммунизированной лошади должна была бы пройти незамеченной, так как это животное содержало в своем теле более 50 литров сильно антитоксической крови. Тем не менее антитоксическая сила этой крови упала в 12 000 раз больше, чем она должна была упасть согласно расчету, сделанному на основе только что указанных данных. Это падение несравненно больше, чем увеличение восприимчивости к токсину в самых значительных примерах, воспроизведенных выше.

[390]

Поскольку факт, приведенный выше, отнюдь не уникален, вероятно, что явления, которые появляются у животного, подвергнутого вакцинации токсинами, должны быть гораздо более сложными, чем обычно предполагается. Если свежие инъекции этих ядов вызывают специфическую гиперчувствительность с одной стороны, а с другой — большое падение антитоксической силы, за которым следует ее еще более заметное увеличение, очевидно, что введение токсинов должно вызывать большое возмущение в функциях клеток. Общая аналогия между приобретенным иммунитетом против микроорганизмов и против токсинов, вероятно, покоится на схожих основаниях. Кретц [594] уже выдвинул гипотезу, что в антитоксическом действии сотрудничают два фактора, сравнимые с цитазами и фиксирующими веществами в антимикробном действии. В отсутствие одного из этих элементов мы можем понять, что тот, который остается, может быть неспособен вызвать нейтрализацию токсина. По этой причине антитоксическая сыворотка может действовать очень по-разному в организме животного, которое ее производит, и в организме нормального животного, которое ее получает. Объяснение, которое адекватно для антитоксического действия крови рака, введенной мышам, служит столь же хорошо в случае антитоксического влияния сывороток животных, которые сами погибают от интоксикации.

Эксперименты Вассермана [595] с антицитазными сыворотками могли бы показаться аргументом против гипотезы, которую мы защищаем. Показав, что животные, которым вводили антитифозную сыворотку, умирают от интоксикации при одновременном введении сыворотки, предотвращающей действие цитаз, Вассерман поставил вопрос: не может ли действие антитоксинов быть предотвращено этой же антицитазной сывороткой? Чтобы решить этот вопрос, он ввел морским свинкам смесь антидифтерийной сыворотки с избытком токсина и довольно сильную дозу (3 куб. см) антицитазной сыворотки, о которой мы уже говорили (см. главу VII). Животные, так обработанные, вели себя точно так же, как животные, использованные для контроля, которые получили те же количества антитоксина и токсина, но без добавления антицитазной сыворотки. Вассерман заключает из этих экспериментов, что исключение цитазы, вопреки тому, что происходит с антимикробными сыворотками, никоим образом не препятствует действию антитоксинов. Это заключение, которое на первый взгляд кажется оправданным, не может, однако, быть принято, так как два примера, выбранные Вассерманом, брюшнотифозная инфекция и дифтерийная интоксикация, очень глубоко отличаются друг от друга. В первом мы имеем экспериментальный брюшнотифозный перитонит, который убивает контрольных животных менее чем за 24 часа, тогда как второй — это дифтерия, при которой контрольные животные не погибают до шестого дня после инъекции. Эффект антицитазной сыворотки является лишь очень преходящим, поэтому вполне естественно, что он должен проявляться при инфекции короткой продолжительности и не должен делать этого при медленной интоксикации. Кроме того, Вассерман сам показал, что в нескольких других случаях иммунитета против микроорганизмов (бациллы гриппа и проказы) инъекция его антицитазных сывороток не мешает совершенному сопротивлению животных. Но даже если бы было продемонстрировано, что цитазы действительно не играют никакой роли в иммунитете против токсинов, вмешательство какого-либо другого подобного фактора всегда могло бы быть вызвано.

[391]

Аналогия между иммунитетом против микроорганизмов и иммунитетом против токсинов может облегчить изучение отношений между последними и антитоксической силой жидкостей организма. В предыдущих главах мы описали примеры, в которых животные обладают защитной силой в своей крови, но не рефрактерны к соответствующей инфекции; с другой стороны, мы привели случаи, в которых существует приобретенный антимикробный иммунитет без того, чтобы кровь представляла какую-либо заметную защитную силу. Идея измерения приобретенного иммунитета против микроорганизмов путем измерения защитной или агглютинативной силы крови должна, следовательно, быть оставлена, и невозможно рассматривать иммунитет против токсинов как функцию антитоксического свойства жидкостей организма. Как мы видели, животные, полностью рефрактерные к столбняку, такие как кайман, чей иммунитет не зависит от антистолбнячной силы крови, вырабатывают антитоксин после инъекции токсина. Подобное положение дел, но менее выраженное, было продемонстрировано Вайяром как происходящее у птиц. Птица, несмотря на свой очень выраженный естественный иммунитет против столбняка, вырабатывает антитетанин в результате введения в ее тело столбнячного токсина; кролик, с другой стороны, восприимчивое животное, может приобрести реальный иммунитет без развития какой-либо антитоксической силы в своих жидкостях. Дополнительный факт был отмечен Вайяром [596]. Он показал, что повторная инокуляция столбнячных спор вместе с небольшим количеством молочной кислоты, сделанная под кожу хвоста кроликов, обеспечила им иммунитет против столбнячного токсина, хотя в их крови не появилось никакого антитоксического свойства. В его экспериментах сто объемов сыворотки крови оказались неспособными нейтрализовать единственную минимальную смертельную дозу токсина. Кролик, однако, остается вполне способным вырабатывать антистолбнячную силу в своих жидкостях. Все, что необходимо, — это ввести в него немного столбнячного токсина, нагретого до 60° C или обработанного йодо-йодистым раствором Люголя. В результате своих исследований Вайяр заключает, что антитоксическое свойство жидкостей организма «недостаточно... для общей интерпретации приобретенного иммунитета, так как оно не может быть продемонстрировано у всех животных, которые стали рефрактерными».

[392]

[393]

Факты, которые я только что упомянул, были продемонстрированы в начале нашего изучения антитоксической силы животного организма. С тех пор было собрано большое количество аналогичных данных. Недавно фон Беринг и Китасима [597] были вынуждены отказаться от иммунизации обезьян против дифтерийного токсина из-за низкого выхода антитоксина, который они получили. Кровь одной из их обезьян, которая приобрела сопротивляемость против очень больших доз дифтерийного токсина, показала лишь очень умеренную антитоксическую силу. В учреждениях, где антитоксические сыворотки готовятся в больших масштабах, работники убедились, что выход антитоксина не имеет прямого постоянного соотношения с иммунитетом животного. Это было неоднократно продемонстрировано в конюшнях Института Пастера. Так, из двух лошадей, обработанных в одно и то же время и точно таким же образом дифтерийным токсином, одна поставляла очень хорошую антитоксическую сыворотку, которая поддерживалась на уровне 200 единиц Эрлиха, поднимаясь до 400 единиц, тогда как другая никогда не достигала 150 единиц [598]. И все же оба эти животных обладали одинаковым иммунитетом против дифтерийного токсина. Они переносят значительные дозы токсина и реагируют лишь незначительным или незначительным повышением температуры. В другой серии лошадей, которые были иммунизированы почти семь лет, одна оставалась способной давать большое количество антитоксина, видя, что ценность ее сыворотки колебалась между 200 и 300 единицами. После пяти лет такого положения дел антитоксическая сила начала значительно падать, без, однако, какой-либо соответствующей потери иммунитета. Действительно, инъекция 250 куб. см токсина (из которых 0,002 куб. см было достаточно, чтобы убить морскую свинку) начала, в начале текущего года, переноситься без малейшей фебрильной реакции. Была предпринята попытка повысить антитоксическую силу крови путем внутривенных инъекций токсина и дифтерийной культуры, но тщетно. Выход антитоксина продолжал падать, и стало необходимым использовать эту лошадь для другой цели, чем приготовление антидифтерийной сыворотки. Это отнюдь не единичный пример. Из большого числа обработанных лошадей часто случается, что некоторые индивидуумы, не будучи особенно восприимчивыми к данному токсину, оказываются неспособными производить какой-либо соответствующий антитоксин [599].

В присутствии того факта, что животные, очень устойчивые к токсинам, могут не обладать или обладать лишь незначительной антитоксической силой в своих жидкостях, и что, с другой стороны, животные, у которых это свойство высоко развито, могут погибнуть от интоксикации, можно легко понять, что иммунитет против токсинов и антитоксическая сила жидкостей организма могут быть двумя различными состояниями. Фон Беринг ясно продемонстрировал факт клеточной гиперчувствительности животного, иммунизированного против соответствующего токсина, и придал большое значение этому факту. Он пришел [600] к заключению, что «иммунитет тканей и выработка антитоксина следуют параллельным курсом в своем развитии так слабо, что, несмотря на обильное накопление антитоксина, восприимчивость элементов тканей может увеличиваться чрезвычайным образом». Если во время иммунизации эта восприимчивость может увеличиваться так сильно, вероятно à priori, что при определенных обстоятельствах она может также заметно уменьшаться. После демонстрации «того, что со временем антитоксин исчезает из крови животных, иммунизированных токсинами, без какого-либо последующего исчезновения иммунитета», фон Беринг сформулировал заключение, что у этих животных «живые элементы животного, которые были ранее восприимчивы к ядам, приобрели невосприимчивость к тем же веществам». Этот результат полностью согласуется с фактами изменения отрицательного хемотаксиса фагоцитов на положительный хемотаксис для микроорганизмов во время приобретения антиинфекционного иммунитета.

[394]

Позже фон Беринг [601] изменил свое мнение. Принимая по-прежнему изменение клеточной восприимчивости в направлении гиперчувствительности у животных, иммунизированных против токсинов, он отказался признать изменение в противоположном направлении. Клетки, согласно ему, никогда не теряют никакой своей восприимчивости, так что приобретенный иммунитет против токсинов не может быть получен иначе, как с помощью антитоксинов, способных нейтрализовать яд в восприимчивом или гипервосприимчивом животном. Эту новую теорию фон Беринг отстаивал в нескольких статьях, и она встречается в его самых последних публикациях. Тем не менее некоторые хорошо установленные факты вынуждают нас принять иммунитет против токсинов как возникающий в результате уменьшения восприимчивости вакцинированного животного. Параллельно со своими исследованиями увеличения восприимчивости морских свинок к столбнячному токсину, исследованиями, обсуждавшимися выше, Кнорр [602] описывает аналогичные эксперименты на кроликах. Когда этим животным вводят часто повторяющиеся фракции минимальной смертельной дозы, кролик не только не становится гипервосприимчивым к столбняку, но и проявляет все большую и большую невосприимчивость. В то время как морские свинки, обработанные по этому методу, погибают от столбняка до того, как достигают минимальной смертельной дозы, кролики в результате частых инъекций малых количеств столбнячного токсина становятся способными сопротивляться пятикратной смертельной дозе (для нормальных кроликов), не проявляя ни малейшего симптома болезни. Против приписывания этого результата приобретенной невосприимчивости живых животных можно было бы возразить, что иммунитет в этом случае может зависеть от антитоксической силы жидкостей тела, развитой с большой быстротой. Такое возражение не может быть выдвинуто в случае лошадей, которые становятся невосприимчивыми к токсинам после долгого периода вакцинации. Лошадь, чья история была приведена выше при обсуждении уменьшения антитоксической силы, может послужить примером. В начале своего вакцинного периода, в 1894 году, она реагировала на инъекцию 10 куб. см дифтерийного токсина повышением температуры на 1° C. Четыре года спустя, когда ее кровь стала очень антитоксичной (350 единиц на куб. см), необходимо было ввести 350 куб. см токсина, чтобы получить то же повышение температуры. Совсем недавно, потеряв теперь большую часть своей гуморальной антитоксической силы, эта лошадь не проявила повышения температуры после инъекции 250 куб. см сильного дифтерийного токсина. Уменьшение специфической восприимчивости происходит в этом случае самым заметным образом; следовательно, не антитоксическому свойству жидкостей организма должен быть приписан этот случай иммунитета.

[395]

Невосприимчивость, приобретенная против ядов различных видов, наблюдается также в случаях, когда адаптация не сопровождается выработкой гуморальных антитоксических свойств, как в иммунитете лягушек против абрина. Эта форма иммунитета может быть прослежена через органический ряд вплоть до таких низкоразвитых организмов, как плазмодий миксомицетов, который, как мы видели, легко адаптируется к различным ядам (см. главу II).

Можно ясно видеть, следовательно, что иммунитет против токсических веществ — это очень сложное явление, которое невозможно свести просто к антитоксической функции жидкостей организма. По этой причине мы не можем принять теорию, которая ограничила бы этот вид иммунитета узкими рамками простой реакции между двумя веществами, реакции, вполне сравнимой с той, что наблюдается в пробирке. Были предприняты попытки определить с почти математической точностью условия, при которых возможно сообщить животному сопротивление против микробных токсинов, и были сконструированы формулы для определения этих условий. Но применение этих формул оказалось гораздо более трудным делом. В Пруссии с санкции правительства были приняты правила относительно процедуры, которой следует следовать при тестировании антитоксических сывороток, и был добавлен параграф, который требует вскрытия морских свинок, используемых для этой цели в случае дифтерийного антитоксина. «Мертвые животные, — говорит эта инструкция, — должны быть подвергнуты вскрытию, и особое внимание должно быть направлено на присутствие любых ранее существовавших болезней (туберкулез, псевдотуберкулез, пневмония), которые могли вызвать гипервосприимчивость у животных, находящихся под экспериментом». Не видим ли мы в этом доказательство важного вмешательства организма живого животного, которое может изменить результаты расчетов, основанных на слишком строгих формулах? Не следует забывать также, что в дополнение к трем болезням, названным в инструкциях, у нас есть ряд других факторов, которые могут влиять на восприимчивость и сопротивляемость животных. Мы уже цитировали эксперименты Ру и Вайяра, которые продемонстрировали, что даже животные, которые были ранее подвергнуты вакцинным инокуляциям против некоторых микроорганизмов, проявляют гипервосприимчивость к смесям токсинов с антитоксинами.

Ввиду, следовательно, этой сложности явлений приобретенного иммунитета против токсинов, было бы очень важно, если бы мы могли узнать что-то о природе и происхождении антитоксинов. К сожалению, как мы увидим, эти вопросы пока еще далеки от того, чтобы получить удовлетворительное решение.

[396]

Пораженные тем фактом, что антитоксины оказывают специфическое действие на токсин, который был использован при лечении животных, производящих сыворотку, некоторые исследователи искали объяснение в гипотезе превращения токсина в антитоксин. Мы уже видели, что антитоксическое действие не всегда абсолютно специфично; у нас есть сыворотки, которые предотвращают интоксикацию различными видами ядов, например, антистолбнячная сыворотка, которая активна как против столбнячного токсина, так и против змеиного яда. Существует, однако, большая количественная разница между влиянием антитоксина на токсин, которым были подготовлены животные, и на другой яд. Так, в только что приведенном примере, для нейтрализации змеиного яда необходимо использовать гораздо большее количество антистолбнячной сыворотки, чем против токсина столбняка. Классическим примером специфического влияния антитоксинов является абсолютная неактивность антидифтерийной сыворотки против столбняка и такой же неэффект антистолбнячной сыворотки против дифтерийной интоксикации. Самым простым объяснением этой специфичности действия казалось предположение, что каждый антитоксин содержит часть соответствующего токсина, модифицированного организмом животного. Г. Бюхнер [603] защищает эту гипотезу. Я сам [604] сказал, «что вероятно, что антитоксины, по крайней мере в большой части, представляют собой модификацию токсинов, подготовленных некоторыми клетками в теле животного; этот продукт затем изливается в кровь». Этот взгляд был заявлен как «вероятность» и, следовательно, не содержит никакого утверждения, в малейшей степени окончательного. Я был, следовательно, вполне готов отказаться от него под тяжестью сокрушительной критики, сформулированной несколькими весьма выдающимися исследователями. Было возражено: во-первых, что антитоксин производится животными в очень большой диспропорции к количеству токсина, которое они получили; во-вторых, что животные, которые получают инъекцию антитоксина, выводят его из своего тела гораздо быстрее, чем те, которые готовят его в своем собственном теле; в-третьих, что антитоксины иногда обнаруживаются в крови здоровых животных, которые не имели ни приступа болезни, ни какой-либо инъекции специфического токсина. Давайте рассмотрим эти возражения более внимательно, возражения, все основанные на хорошо установленных фактах.

[397]

Было показано, что антитоксин, произведенный животным, достаточен для нейтрализации количества токсина, гораздо большего, чем то, которое было введено животным, поставляющим антитоксическую сыворотку. Кнорр [605], исходя из своих экспериментов, рассчитал, что лошадь реагирует на одну единицу токсина выработкой 100 000 единиц антитоксина. Это утверждение, конечно, не позволяет нам утверждать, что весь антитоксин соответствует токсину, но оно не исключает возможности того, что токсин, подвергнутый влиянию клеток тела животного, может быть найден в модифицированной форме в продукте этих элементов. Эта гипотеза была бы вполне достаточной для объяснения очень замечательной специфичности антитоксинов.

[398]

Если для того, чтобы токсин был модифицирован живыми клетками, он должен подвергнуться какому-либо особому воздействию со стороны последних, мы легко можем понять, что этот процесс должен требовать большего или меньшего количества времени; это привело бы к гораздо более медленному выведению антитоксина, чем в том случае, когда он был введен в готовом виде нормальному животному. С самого начала своих исследований иммунитета против ядов Эрлих [606] различает два вида этого иммунитета: активный иммунитет, который получается в результате введения токсинов в организм животного, и пассивный иммунитет — другая форма невосприимчивого состояния, возникающая при инъекции антитоксической сыворотки, образовавшейся в активно иммунизированном животном. Фон Беринг [607] применяет термин «изопатический иммунитет» к активному иммунитету, а к пассивному — «антитоксический иммунитет». Общепризнано, что первый вид иммунитета приобретается медленнее, но сохраняется гораздо дольше, чем второй (пассивный или антитоксический иммунитет), который приобретается сразу после введения антитоксина, но, с другой стороны, длится лишь короткое время. Это мнение подтверждается многочисленными наблюдениями очень быстрого исчезновения невосприимчивого состояния. По мнению фон Беринга, большая разница в продолжительности изопатического и антитоксического иммунитетов является лишь кажущейся. Она объясняется тем, что антитоксины обычно вводятся вместе с сывороткой других видов, которая вызывает сильную реакцию и быстро выводится из организма животного. Так, антитоксическая сыворотка лошади обычно вводится мелким животным, таким как морские свинки, кролики и мыши. Однако, когда фон Беринг вводил лошадям антитоксические сыворотки от других лошадей, антитоксический иммунитет длился почти так же долго, как у животных, вакцинированных токсинами. Рэнсом [608] развил этот тезис в работе, выполненной в Институте фон Беринга в Марбурге, и подкрепил его сравнительными исследованиями, которые демонстрируют более быстрое исчезновение антитоксина при введении его с сывороткой другого вида, чем при введении с сывороткой того же вида.

Даже если мы примем существующее мнение о большей продолжительности антитоксического действия крови при изопатическом иммунитете, гипотеза о трансформации токсина клетками животного не обязательно опровергается. Если часть токсина, введенного животному, некоторое время остается депонированной в органе, очевидно, что только постепенно он может подвергнуться трансформирующему действию клеток. В нынешнем состоянии наших знаний невозможно доказать это положение, но мы можем призвать в его пользу длительное сохранение эритроцитов при введении их в организм животного другого вида (см. главу IV). Эти тельца в конечном итоге всегда полностью перевариваются, но процесс этот длителен.

[399]

Та же гипотеза объяснит и факт, впервые продемонстрированный Пьером Полем Эмилем Ру и Вайяром [609]. Они показали, что после повторных кровопусканий у кроликов, иммунизированных против столбняка, антитоксическое свойство крови вскоре повышалось почти до прежнего значения. Саломонсен и Мадсен [610] подтвердили факт регенерации антитоксина после кровопускания у своих животных (лошадей и коз), иммунизированных против дифтерии. Те авторы, которые не допускают возможности трансформации токсинов при выработке антитоксинов, рассматривают эти факты как абсолютно несовместимые с гипотезой, которую они атакуют. Так, Вейгерт [611] считает, что регенерацию антитоксина после кровопускания можно понять, только приняв, что антитоксин, подобно крови, может воспроизводиться в активно иммунизированном животном без какого-либо нового введения токсина. Однако, по нашему мнению, столь же просто объяснить рассматриваемый факт гипотезой о запасе токсина, накопленном в определенных клетках. Это также является достаточным объяснением другого наблюдения, сделанного Саломонсеном и Мадсеном [612], которые показали, что пилокарпин способен усиливать выработку антитоксина. Поскольку именно живые клетки трансформируют токсин и выделяют антитоксин, вполне естественно предположить, что любой фактор, стимулирующий функцию клеток, может быть способен вызывать увеличение продукта, трансформированного клетками.