«Иммунитет при инфекционных заболеваниях»

[574]

Борде утверждает, что цитазы очень различаются у разных видов животных, но что у одного и того же вида существует только одна цитаза. Эрлих и Моргенрот, с другой стороны, считают, что одна и та же сыворотка содержит несколько, иногда много, различных цитаз. Этот вопрос слишком сложен, чтобы быть окончательно решенным в настоящее время. Мне представляется очень вероятным, что существуют, у одного и того же вида животного, две разные цитазы. Одна из них, макроцитаза, которая находится в лимфоидных органах и в сыворотке крови, действует более особенно на животные клетки. Благодаря этому веществу экстракт или мацерация селезенки, сальника или лимфатических желез растворяет эритроциты более или менее легко; эти экстракты и мацерации, однако, неспособны уничтожать бактерии. Когда макрофаги захватывают ядросодержащие кровяные тельца, они переваривают их полностью, не щадя даже ядро, столь устойчивое к атаке, но когда те же фагоциты поглощают такие микроорганизмы, которые наиболее легко перевариваются, такие как холерный вибрион, их действие слабое. Вибрионы, без какой-либо трансформации в гранулы, остаются живыми некоторое время и уничтожаются и перевариваются с очень большим трудом. Цитаза микрофагов, или микроцитаза, отличается другими свойствами. Она уничтожает и переваривает легко многие микроорганизмы, но имеет мало или никакого действия на эритроциты и другие животные клетки. Экссудаты, которые богаты макрофагами, такие как экссудаты лимфоидных органов, совсем не или лишь слегка бактерицидны, но проявляют растворяющее действие на эритроциты. С другой стороны, экссудаты, которые состоят в значительной части из микрофагов, оставляют эритроциты нетронутыми, но легко уничтожают микроорганизмы. Подобные свойства отличают костный мозг, экстракты и суспензии которого не растворяют эритроциты, но атакуют микроорганизмы. Теперь мы знаем, что костный мозг является основным местом происхождения микрофагов.

Даже после добавления некоторого количества специфического фиксирующего вещества к микрофагическим экссудатам не происходит растворения эритроцитов, что демонстрирует наиболее ясно, что микроцитаза действительно неспособна атаковать эти животные клетки.

Мы, следовательно, вынуждены принять существование двух разных цитаз, из которых одна (макроцитаза) действует специально на элементы животного происхождения, а другая (микроцитаза) действует преимущественно на микроорганизмы. Указание каких-либо более детальных дифференциаций невозможно в нынешнем состоянии наших знаний.

[575]

Существуют определенные ферменты, которые во время жизни клеток, производящих их, легко переходят в окружающие жидкости. Например, сахараза может быть извлечена без труда из культуральной жидкости плесеней и дрожжей. Ферменты кишечного пищеварения также переходят с большой легкостью в секретируемые жидкости. Другие растворимые ферменты, с другой стороны, остаются очень тесно связанными с клетками, которые их производят. Так, зимаза дрожжей может быть освобождена из клеток этих грибов только с большим трудом, под влиянием большого давления и при условиях, которые глубоко изменяют клетку. Протеолитический фермент дрожжей также очень прилипчив к клеткам этих организмов. Фибрин-фермент, или плазмаза белых кровяных телец, не секретируется этими клетками до тех пор, пока они совершенно целы. Но достаточно подвергнуть их неблагоприятным условиям существования, чтобы заставить их выбросить его из своих тел. Лейкоциты, будучи удалены из животного, претерпевают ухудшение, которое вскоре приводит к отложению вокруг них нитей фибрина.

Цитазы должны также быть сгруппированы с растворимыми ферментами, которые не выбрасываются фагоцитами до тех пор, пока они остаются целыми. Как только эти клетки повреждаются, однако, они позволяют части своих цитаз выйти. В крови, извлеченной из животного, белые кровяные тельца позволяют плазмазе перейти в жидкость, где она вызывает коагуляцию фибрина и образование сгустка. В то же время эти клетки отдают часть своих цитаз, которые сообщают сыворотке ее гемолитические и бактерицидные свойства. Этот факт имеет высочайшее значение в связи с вопросом иммунитета. Лучшая демонстрация этого была представлена сравнением бактерицидной силы в различных частях тела и в жидкостях организма, извлеченных из животного.

Когда микроорганизмы вводятся в те ситуации в рефрактерном организме, которые содержат предсуществующие лейкоциты, лейкоциты под влиянием шока претерпевают серьезные поражения, сопровождающиеся выбрасыванием цитаз. В этих условиях наименее устойчивые микроорганизмы (такие как холерный вибрион) проявляют неоспоримые признаки ухудшения: они превращаются в гранулы и могут даже погибнуть в большем или меньшем количестве. Когда, однако, лейкоциты хорошо защищены и выдерживают инъекцию микроорганизмов, не будучи глубоко измененными, внеклеточное уничтожение микроорганизмов не происходит. Напротив, происходит очень быстрый фагоцитоз, который приводит к смерти и внутриклеточному пищеварению этих микроорганизмов. В этих условиях вибрионы также превращаются в гранулы и погибают, но только внутри лейкоцитов. Явления, которые я только что упомянул, вызываются в брюшной полости и в кровеносных сосудах рефрактерных животных, то есть в ситуациях, богатых лейкоцитами.

[576]

В подкожной клетчатке, в жидкостях при отеках и в передней камере глаза у тех же самых невосприимчивых животных явления протекают совершенно иначе. Поскольку в этих условиях лейкоциты отсутствуют или их количество ничтожно, введенные микроорганизмы не подвергаются серьезному повреждению; они продолжают жить до того момента, когда лейкоциты, появившиеся в результате воспалительной реакции, захватывают их живыми, убивают и переваривают внутри своей субстанции. Подобно тому как в условиях, насыщенных уже имеющимися лейкоцитами, легко подавить внеклеточное разрушение микроорганизмов, предохраняя фагоциты от повреждения или фаголиза, так же легко это внеклеточное разрушение инициируется в условиях, где лейкоциты отсутствуют. Когда после введения в подкожную клетчатку экссудатов, богатых лейкоцитами, мы вводим микроорганизмы, обладающие невысокой устойчивостью, например холерный вибрион, наблюдается, что эти вибрионы разрушаются вне клеток, предварительно превратившись в гранулы.

Не может быть сомнений в том, какой вывод следует сделать из этих различных экспериментов. Микроцитаза — это вещество, которое превращает вибрионы в гранулы. Именно внутри микрофагов, пока они остаются неповрежденными, вибрионы претерпевают трансформацию. С другой стороны, когда микрофаги повреждаются и позволяют микроцитазе выйти наружу, превращение вибрионов в гранулы и их частичное разрушение происходят в плазме вне фагоцитов.

Этот вывод подтверждается сравнительными исследованиями бактерицидной силы сыворотки и плазмы крови вне организма животного. Правда, невозможно приготовить жидкость, которая во всех отношениях была бы сравнима с плазмой циркулирующей крови. Однако всегда существует способ получить вне организма животного жидкость, которая гораздо ближе к плазме крови, чем сыворотка. Жюль Борде преуспел в приготовлении в пробирках, покрытых изнутри парафином, жидкости, которая коагулирует очень медленно и содержит очень мало фибрин-фермента. Установлено, что эта жидкость обладает гораздо меньшей бактерицидностью, чем сыворотка крови того же животного. Действительно, часто обнаруживается, что она полностью лишена бактерицидной силы, в то время как соответствующая сыворотка способна уничтожать большое количество микроорганизмов.

[577]

В явлениях поглощения клеток также встречается большое количество фактов, которые демонстрируют, что макроцитаза выходит из макрофагов только в момент их фаголиза. Например, внеклеточное растворение красных кровяных телец легко происходит в перитонеальной жидкости животных, подготовленных предварительной инъекцией тех же телец. Когда лейкоциты брюшной полости предоставлены сами себе, происходит выраженный фаголиз и, как следствие, растворение красных кровяных телец в самой жидкости. С другой стороны, когда фаголиз предотвращается, макрофаги остаются неповрежденными, не позволяют своей макроцитазе выйти наружу, и растворение красных кровяных телец происходит почти исключительно внутри фагоцитов.

У некоторых животных сыворотка крови немедленно останавливает движение их собственных сперматозоидов, тогда как в самом организме животного они остаются вполне подвижными. Это объясняется тем, что иммобилизующая макроцитаза содержится внутри макрофагов и не выходит из них до тех пор, пока эти клетки остаются неповрежденными. Когда у таких животных их собственные сперматозоиды вводятся в подкожную клетчатку, они долгое время остаются подвижными; напротив, когда сперматозоиды вводятся в брюшную полость, где лейкоциты не были подготовлены, немедленно происходит фаголиз, и сперматозоиды тотчас становятся неподвижными.

Поскольку все эти данные сходятся в том, что неповрежденные фагоциты удерживают цитазы — которые остаются внутри них и не обнаруживаются в окружающих жидкостях, — мы можем легко понять причину различий между явлениями иммунитета и бактерицидной силой жидкостей организма. Сыворотка крысы способна уничтожать большое количество бацилл сибирской язвы, хотя эти грызуны, безусловно, восприимчивы к сибирской язве. Причина этого в том, что в сыворотке крысы бациллы уничтожаются микроцитазой, которая высвобождается, тогда как в организме животного она остается заключенной внутри тел живых микрофагов. До тех пор, пока эти клетки проявляют отрицательный хемотаксис по отношению к бацилле сибирской язвы, микроорганизм остается в плазме, где ему ничто не мешает. Благодаря этому размножение бацилл продолжается в организме животного, и микроорганизм убивает его после генерализации в крови и органах. Таким образом, восприимчивость лейкоцитов является причиной гибели крыс от сибирской язвы, так как организм этих грызунов не способен воспользоваться своим богатством бактерицидной микроцитазой.

Еще один парадоксальный факт встречается у морских свинок, иммунизированных против вибриона Гамалеи (Vibrio metchnikovi). Как показали фон Беринг и Ниссен, сыворотка крови этих морских свинок обладает очень сильным бактерицидным действием в отношении данного вибриона. Контакта менее чем в один час вполне достаточно, чтобы уничтожить большое количество микроорганизмов. Тем не менее, когда небольшая доза культуры вводится подкожно этим гипериммунизированным морским свинкам, вибрионы остаются живыми в течение нескольких дней, вплоть до того момента, когда они будут поглощены и уничтожены лейкоцитами, которые в большом количестве прибывают к угрожаемому участку. Это кажущееся противоречие легко объясняется тем фактом, что только в сыворотке вибрионы сталкиваются с микроцитазой, которая вышла из микрофагов во время образования сгустка и отделения сыворотки.

[578]

Наряду с теми случаями, в которых сыворотка восприимчивых животных оказывается очень бактерицидной, немало примеров, когда кровь и сыворотка невосприимчивых животных полностью лишены этой силы. Например, голубь невосприимчив к палочке инфлюэнцы Пфайффера, но кровь голубя является лучшей питательной средой для этого микроорганизма. Собака невосприимчива к бацилле сибирской язвы, против которой сыворотка крови того же животного совсем не бактерицидна. Причину этого отсутствия параллелизма между иммунитетом и бактерицидной силой сывороток следует искать в трудности, с которой цитазы выходят из лейкоцитов, а также в модификациях, которым они могут подвергаться, однажды распределившись в жидкостях.

[579]

В случаях естественного иммунитета цитазы избавляют животное от микроорганизмов без малейшего наблюдаемого участия со стороны других растворимых ферментов. Невозможно окончательно решить даже вопрос о том, существуют ли у животных, обладающих этим врожденным иммунитетом, наряду с микроцитазой какие-либо ферменты, приходящие ей на помощь. Совершенно иные условия наблюдаются в очень большом числе случаев приобретенного иммунитета. Здесь обнаруживается, как довольно общее правило, что в дополнение к микроцитазам существуют другие вещества, роль которых в защитном действии, оказываемом животным против микроорганизмов, очень важна. Эти вещества являются фиксирующими веществами, которые удивительным образом взаимодействуют с бактерицидным действием цитаз; но в то время как последние повреждают бактериальную клетку непосредственно, фиксирующие вещества не вмешиваются в ее жизнь. Бактерии, пропитанные фиксирующими веществами, могут даже продолжать размножаться и при определенных условиях вторгаться в организм животного. Таким образом, фиксирующие вещества не являются бактерицидными, но, фиксируясь на микроорганизмах, они делают их гораздо более восприимчивыми к бактерицидному действию микроцитаз. Последние далее отличаются по нескольким другим признакам от цитаз. Фиксирующие вещества также должны быть отнесены к группе растворимых ферментов, но они устойчивы к гораздо более высоким температурам, чем те, которые разрушают цитазы. В то время как последние полностью разрушаются при 55° C, фиксирующие вещества для полного изменения должны быть нагреты выше 60° C и даже 65° C. С другой стороны, фиксирующие вещества отличаются высокой специфичностью, которая никогда не наблюдается у цитаз. Большинство фиксирующих веществ неспособны фиксироваться более чем на одном виде бактерий или на одном классе клеток животных, и только некоторые из них могут фиксироваться на родственных видах или клетках, таких как красные кровяные тельца нескольких видов животных. В этих случаях также существует резкое количественное различие между фиксацией на различных форменных элементах. Те же микроцитазы, с другой стороны, способны атаковать все виды микроорганизмов, а те же макроцитазы атакуют все виды клеток животных.

Мы видели, что цитазы соответствуют зимазе и протеолитической диастазе дрожжей в том смысле, что все эти растворимые ферменты с упорством прилипают к клеткам, которые их производят и содержат. Фиксирующие вещества в этом отношении приближаются к сахаразе (инвертину): эти различные растворимые ферменты легко переходят в жидкости, омывающие клетки, которые их производят. Фиксирующие вещества обнаруживаются не только в сыворотках крови, приготовленных вне организма, но и в плазме крови, откуда они переходят в жидкости экссудатов и транссудатов. В то время как цитазы не обнаруживаются в подкожной клетчатке или в прозрачных жидкостях отеков, не содержащих клеток или содержащих их почти в ничтожном количестве, фиксирующие вещества не отсутствуют в этих различных указанных ситуациях. По этой причине, когда микроорганизмы вводятся подкожно, не обнаруживается, что они изменены цитазами, но легко заметить, что они пропитаны фиксирующими веществами. То же правило применяется к фиксирующим веществам клеток животных. В приведенном нами примере сперматозоиды у животного, чья сыворотка делает эти клетки неподвижными, остаются вполне подвижными в придатке яичка и под кожей. Из этого факта можно сделать вывод, что эти ситуации не содержат свободной макроцитазы. Однако достаточно добавить к этим подвижным сперматозоидам каплю нормальной сыворотки, содержащей макроцитазу, чтобы немедленно остановить их движения, так как фиксирующее вещество хорошо распределено в плазме живого животного. Таким образом, сперматозоиды были сенсибилизированы фиксирующим веществом, которое было обнаружено как в придатке яичка, так и в подкожной клетчатке.

[580]

Цитазы — это растворимые ферменты, которые являются по существу внутриклеточными: фиксирующие вещества, с другой стороны, являются растворимыми ферментами, которые являются гуморальными. Эти фиксирующие вещества, однако, хотя и циркулируют в плазмах, несомненно, имеют клеточное происхождение. Этот факт был впервые продемонстрирован Пфайффером и Марксом, которые обнаружили специфическое фиксирующее вещество холерных вибрионов в «кроветворных органах», то есть в селезенке, лимфатических железах и костном мозге, в период, когда в крови его еще не было. Этот факт был распространен на другие примеры фиксирующих веществ микроорганизмов, и не может быть сомнений в том, что фагоциты производят эти растворимые ферменты. Под влиянием введения микроорганизмов в организм происходит фагоцитарная реакция, следствием которой является переваривание этих микроорганизмов и производство соответствующих фиксирующих веществ. Есть все основания полагать, что в этих случаях именно микрофаги, захватывая и переваривая микроорганизмы, производят фиксирующие вещества.

Но макрофаги также способны производить эти вспомогательные ферменты. Даже у нормальных животных макрофагальные органы, такие как селезенка и особенно брыжеечные железы, содержат фиксирующие вещества, которые помогают в растворении красных кровяных телец. К этой группе фактов мы должны также отнести производство брыжеечными железами, а также некоторыми другими лимфоидными органами и лейкоцитами экссудатов и крови энтерокиназы — растворимого фермента, который помогает пищеварительному действию трипсина. Эта энтерокиназа также является разновидностью фиксирующего вещества; она пропитывает хлопья фибрина и делает их гораздо более доступными для влияния трипсинов.

Тот факт, что энтерокиназа кишечного пищеварения соответствует во многих отношениях фиксирующим веществам, которые действуют при поглощении форменных элементов в целом и микроорганизмов в частности, служит дополнительным доказательством того, что разрушение микроорганизмов в организме животного является актом, подобным истинному пищеварению.

[581]

Фагоциты, эти элементы, которые осуществляют поглощение микроорганизмов и клеток животных, эти носители пищеварительных цитаз, являются также производителями фиксирующих веществ. Осуществив это поглощение, фагоциты приступают к выработке больших количеств фиксирующих веществ, хотя они не способны увеличить количество цитаз в какой-либо заметной степени. Фиксирующие вещества, произведенные в изобилии, могут выделяться наружу фагоцитов и переходить в плазму крови, а вместе с ней — в жидкости экссудатов и транссудатов. Но это выделение не является обязательным актом для функционирования фиксирующих веществ. Поскольку эти ферменты подготавливают путь для пищеварительного действия цитаз, необходимо только, чтобы они были способны фиксироваться на форменных элементах раньше последних. Поэтому легко объяснить случаи приобретенного иммунитета, при которых в жидкостях организма не обнаруживается фиксирующих веществ. Такие примеры не редки и характеризуются отсутствием какого-либо защитного действия со стороны сыворотки крови. В этих случаях фиксирующие вещества, существование которых весьма вероятно, остаются внутри фагоцитов, точно так же, как и цитазы. Внутри этих пищеварительных клеток фиксирующие вещества могут вполне выполнять свою подготовительную роль, за которой немедленно следует действие цитазы. То же правило может применяться и к случаям поглощения у неподготовленного животного, где фиксирующие вещества не обнаруживаются в сыворотке крови, но где они способны действовать внутри фагоцитов.

Выделение фиксирующих веществ в плазмы, которое составляет правило в случаях приобретенного иммунитета, представляет аналогию с выделением пепсина в кровь. Этот растворимый фермент может и действительно переходит обычно из желудка в кровь, а оттуда в мочу, где он часто встречается. Поскольку пепсин, который действует только в кислой среде, не может быть использован в щелочной плазме крови, очевидно, что его выделение является лишь следствием слишком обильного перепроизводства.

В последние годы большое внимание уделяется основному механизму действия фиксирующих веществ на форменные элементы, с одной стороны, и на цитазы — с другой. Согласно Эрлиху, фиксирующие вещества являются телами, промежуточными между ними двумя. Обладая двумя гаптофорными молекулярными группами, они способны вступать в химическое соединение с микроорганизмами или клетками животных, с одной стороны, и с цитазами — с другой. Именно по этой причине Эрлих применяет к ним название «амбоцепторы» или «промежуточные вещества». Основываясь на аналогичных примерах в органической химии, Эрлих полагает, что фиксирующие вещества служат для введения цитаз в клетки, на которые они должны воздействовать. Борде не разделяет этот взгляд и утверждает, что действие фиксирующих веществ не является химическим действием в собственном смысле слова, а представляет собой своего рода протравливание, которое сенсибилизирует форменные элементы к ферментативному действию цитаз. По его мнению, фиксирующие вещества не имеют сродства к цитазам и никоим образом не служат им в качестве посредников, по каковой причине он дает им название сенсибилизирующих веществ. Вопрос все еще находится на стадии обсуждения, но мы можем надеяться, что он скоро вступит в свою заключительную фазу.

[582]

Согласно теории Эрлиха, фиксирующие вещества не содержат никакого продукта, происходящего от микроорганизмов или от клеток животных, на которых они фиксируются. Фиксирующие вещества, согласно ему, являются боковыми цепями или рецепторами, произведенными в избытке и выведенными в плазму крови клетками, которые их производят. Эрлих не говорит нам, к какой категории принадлежат эти клетки; он утверждает лишь, что эти клетки должны обладать рецепторами, наделенными специфическим сродством к определенным молекулярным группам микроорганизмов и клеток животных. Как только рецепторы насыщаются этими молекулярными группами, клетки, которые используют первые для своего питания, производят их в сверхизбыточном количестве. Клетки животных, обработанные микроорганизмами и их растворимыми продуктами, или красными кровяными тельцами, или любым другим видом элементов животного происхождения, приобретают свойство вырабатывать все больше и больше соответствующих рецепторов, большая часть которых выводится в плазму крови.

Общим пунктом между теорией Эрлиха и взглядом, отстаиваемым в этой работе, является признание клеточного свойства, которое развивается все больше и больше по мере обработки животного форменными элементами всех видов. Поскольку в приобретенном иммунитете против микроорганизмов фиксирующие вещества чаще всего обнаруживаются в жидкостях организма, необходимо сделать вывод, что во всех этих случаях клетки, которые их производят, адаптировались путем своего рода обучения к производству возрастающих количеств фиксирующих веществ. Но даже в тех примерах приобретенного иммунитета, где фиксирующие вещества не обнаруживаются в плазмах, мы должны принять модификацию клеток, которые сопротивляются вторжению микроорганизмов. Эти изменения в клеточных свойствах составляют, следовательно, наиболее общий и, следовательно, наиболее важный элемент в приобретенном иммунитете против микроорганизмов.

Как уже упоминалось, Эрлих не отводит никакого места клеткам, которые проявляют эти модификации. Однако необходимо признать, что они принадлежат к категории фагоцитов. Действительно, фагоциты вступают в самый тесный контакт с микроорганизмами и чужеродными клетками животных, и именно в фагоцитарных органах фиксирующие вещества обнаруживаются до того, как они встречаются в плазме крови. Можно тогда сделать вывод, что в приобретенном иммунитете против микроорганизмов фагоциты адаптируются к выработке фиксирующих веществ в больших количествах, часть которых выделяется в жидкости организма, как это было показано во многих примерах такого иммунитета.

[583]

Прогрессирующая адаптация фагоцитов во внутриклеточном пищеварении может быть продемонстрирована тем фактом, что у иммунизированного животного фиксирующие вещества обнаруживаются более особенно в фагоцитарных органах. Лейкоциты, которые переваривают желатин, проявляют еще более отчетливым образом модификацию этих клеток у животных, которые получили несколько инъекций желатина. Лейкоциты экссудатов, когда жидкость удалена, становятся гораздо более приспособленными к перевариванию желатина, чем они были вначале.

Подобная адаптация наблюдается также в кишечном пищеварении, что может служить новой точкой сравнения между внутриклеточным пищеварением фагоцитов и внеклеточным пищеварением в кишечнике. Поджелудочная железа, чтобы секретировать свои растворимые ферменты, адаптируется к природе пищи, которая проходит в пищеварительный канал.

Фиксирующие вещества — не единственные растворимые ферменты, которые появляются в больших количествах в жидкостях иммунизированного животного. Очень часто вместе с ними обнаруживаются вещества, которые агглютинируют микроорганизмы у животных, получивших несколько инъекций микроорганизмов того же или родственного вида. Тот же факт наблюдается у животных, обработанных клетками животных. Таким образом, жидкости животных, которым вводили кровяные тельца, становятся агглютинирующими для этих телец.

[584]

Аналогия между агглютининами и фиксирующими веществами настолько велика, что в течение некоторого времени многие наблюдатели предполагали, что это одно и то же вещество. Это больше не может поддерживаться, ибо ясно продемонстрировано, что свойство жидкостей организма агглютинировать микроорганизмы и клетки животных отличается от того, которое вызывает их пропитывание фиксирующими веществами. Агглютинины устойчивы к тем же температурам, что и фиксирующие вещества; оба специфичны в одинаковой степени и переходят в равной мере из клеток, которые их производят, в плазмы крови, лимфы, экссудатов и транссудатов. Агглютинины, способные склеивать форменные элементы в массы, могут при определенных условиях сделать их поглощение фагоцитами более легким. В общем, однако, роль, которую играют агглютинины в приобретенном иммунитете, должна рассматриваться как имеющая малое значение, и по этой причине мы воздерживаемся от построения какой-либо теории этого иммунитета на агглютинирующем свойстве жидкостей организма. Помимо фиксирующих веществ и агглютининов, жидкости животного, которое приобрело иммунитет, очень вероятно, обладают другими свойствами, которые должны иметь большую или меньшую функцию в приобретенном иммунитете. Так, нас часто поражает стимулирующее действие этих жидкостей на нормальное животное, в которое они вводятся. Эта стимуляция особенно проявляется против фагоцитарной реакции.

Поскольку в большинстве случаев приобретенного иммунитета сыворотка крови содержит фиксирующие вещества в значительной пропорции, и поскольку эти фиксирующие вещества помогают действию цитаз удивительным образом, мы можем легко понять, что введение такой сыворотки крови нормальному животному, не подготовленному никакой вакцинацией, может вызвать большую устойчивость против соответствующих патогенных микроорганизмов. Фиксирующие вещества, введенные с сывороткой, фиксируются с жадностью на микроорганизмах. Эти организмы могут стать более легкой добычей для фагоцитов и быть уничтожены очень быстро. В особых случаях, когда инъекция микробных культур вызывает фаголиз, выбрасывается достаточно цитаз, чтобы воздействовать на микробы, уже сенсибилизированные фиксирующим веществом. За этим следует невосприимчивое состояние животного, пропорциональное, в общем, количеству введенной фиксирующей сыворотки. Этот вид приобретенного иммунитета, обеспечиваемый сыворотками или некоторыми другими жидкостями организма, богатыми фиксирующими веществами, часто получал название пассивного иммунитета. Этот термин оправдан только в тех редких случаях, когда введенная сыворотка сама содержит достаточное количество цитаз для уничтожения всех микроорганизмов. Чаще всего именно нормальное животное должно предоставить этот бактериолитический фермент. Теперь, поскольку при фаголизе количество выделяемого фермента слишком мало, животное должно прибегнуть к сотрудничеству носителей цитаз, то есть фагоцитов. Фагоциты являются восприимчивыми клетками, поэтому на их сотрудничество можно рассчитывать только в тех случаях, когда они проявляют достаточную активность. Когда эти элементы ослаблены наркотиками или любой другой причиной, они становятся неспособными вмешиваться с эффективностью, и животное становится жертвой патогенных микроорганизмов, несмотря на более чем достаточное количество введенных фиксирующих веществ.

[585]

При естественном или приобретенном иммунитете именно устойчивость животного против микроорганизмов играет главную роль. Введение готовых токсинов осуществляется только в искусственных условиях, как в лабораторных экспериментах. Отсюда мы видим, что в естественных условиях животное должно быть защищено именно от проникновения микроорганизмов. Как только эти производители ядов больше не могут поддерживать себя в иммунизированном животном, их токсические секреты не вступают в игру. Именно по этой причине животные, вакцинированные против патогенных микроорганизмов, не страдают от интоксикации, хотя они отнюдь не невосприимчивы к микробным ядам. Это факт величайшей важности с точки зрения иммунитета в целом, что устойчивость, предлагаемая микроорганизмам, никоим образом не подразумевает невосприимчивость к их ядам. Часто высказывался взгляд, что, по крайней мере в приобретенном иммунитете, животное должно сначала приобрести иммунитет против микробных токсинов, после чего микроорганизмы, лишенные своего главного оружия, опускаются до ранга безобидных сапрофитов. Такие случаи могут быть найдены, но тем не менее верно, что иммунитет против микроорганизмов может быть приобретен независимо от иммунитета против токсинов, и что это составляет общее правило.

Иммунитет гораздо легче приобретается против микроорганизмов, чем против их токсинов. Следовательно, антимикробная вакцинация была осуществлена наукой раньше, чем вакцинация против их токсинов. В ранних исследованиях по этому предмету антитоксический иммунитет казался очень трудным для достижения, и только после открытия, сделанного фон Берингом, который открыл новый путь в микробиологии, были получены лучшие результаты. Фон Беринг не только преуспел в иммунизации животных против некоторых из основных микробных токсинов, он продемонстрировал существование специфических антитоксинов в их жидкостях организма.

Эта весьма неожиданная концепция антитоксинов сразу же укоренилась в науке, ибо стало возможным, благодаря особенно замечательным работам Эрлиха, распространить ее на токсины немикробного происхождения. Мы уже знакомы с определенным количеством антитоксинов, которые, однако, не сравнимы по количеству с другими антителами. Среди них фиксирующие вещества имеют много точек аналогии с антитоксинами. Подобно им, они устойчивы к теплу: они проявляют также довольно выраженную специфичность, и, подобно фиксирующим веществам, они распределены в плазмах.

[586]

В присутствии столь многих точек сходства с фиксирующими веществами возникает искушение приписать двум категориям антител одно и то же происхождение. Выработка антитоксинов фагоцитарными элементами, накопленными в крови и рассеянными в органах, представляется, в самом деле, весьма вероятной. Некоторые факты, касающиеся поглощения различных токсинов лейкоцитами, а также распределения антитоксинов в организме животного, говорят в пользу этого взгляда. С другой стороны, невозможность приписать выработку антитоксинов клеткам, атакованным соответствующими токсинами, вполне гармонирует с той же гипотезой. Эта гипотеза особенно поддерживается многочисленными фактами, которые доказывают готовность, с которой лейкоциты реагируют против всех видов ядов, микробных или других токсинов, а также против органических и минеральных ядов, таких как алкалоиды и мышьяковистые соединения. Однако, несмотря на столь многие данные, которые говорят в пользу фагоцитарного происхождения антитоксинов, было невозможно подтвердить этот взгляд строгими фактами, легкими для интерпретации, такими как те, которыми наука обладает в поддержку фагоцитарного происхождения фиксирующих веществ.

Антитоксины приобрели очень большое значение при искусственном лечении токсико-инфекционных заболеваний, целью в этих случаях является парализовать действие токсинов, уже произведенных микроорганизмами и поглощенных больным животным. Но их функция меньше в защите против заболеваний, где целью, которую необходимо достичь, является реакция против микроорганизмов до того, как они смогут наводнить животное своими токсическими секретами. Именно по этой причине иммунитет против токсинов должен в изучении иммунитета занимать менее преобладающее место, чем иммунитет против микроорганизмов.

Поскольку микроорганизмы, помещенные в невосприимчивое животное, в конечном итоге подвергаются перевариванию химическими веществами, выработанными фагоцитами, так и токсины подвергаются химической модификации из-за присутствия веществ, в производстве которых живые элементы животного играют большую роль. Прямое действие антитоксинов на токсины, столь хорошо продемонстрированное, особенно исследованиями Эрлиха, не исключает, однако, вмешательства живых клеток, которое, хотя иногда не очень заметно, в других случаях весьма выражено.

[587]

Реакция живых элементов против микробных токсинов и их союзников ведет к производству и даже к перепроизводству антитоксинов. Согласно Эрлиху, эти элементы являются рецепторами, или боковыми цепями, которые в определенной степени существуют заранее в клетках, способных вырабатывать антитоксины. Вступая в комбинацию с молекулами токсина, боковые цепи, которые необходимы для питания клеток, воспроизводятся в очень больших количествах. После того как они насытили, так сказать, продуктивные элементы антитоксина, избыточные боковые цепи выходят из клетки и переходят в плазмы жидкостей организма. Эта теория может быть приведена в гармонию с другой теорией, которая утверждает, что определенные элементы животного, способные действовать на сложные молекулы микробных токсинов и их союзников, производят специальные растворимые ферменты, которые переваривают токсины, введение которых часто возбуждает гиперсекрецию ферментов. Здесь мы имеем нечто подобное гиперсекреции железами желудка пепсина, часть которого переходит в кровь, чтобы выйти с мочой.

Согласно теории Эрлиха, антитоксины способны нейтрализовать вредное действие токсинов только тогда, когда первые находятся растворенными в жидкостях организма. Те же рецепторы, которые фиксируют токсины в плазмах и таким образом предотвращают их достижение восприимчивых элементов, вызывают противоположный результат, когда они обнаруживаются внутри клеток. В этом последнем случае рецепторы, благодаря своему большому сродству к токсинам, притягивают их и позволяют им пройти в клетки, таким образом помогая опасной функции токсофорной группы.

Это остроумная идея, задуманная для приведения в гармонию определенного количества наблюдаемых фактов. В нынешнем состоянии наших знаний она не может быть подвергнута строгому экспериментальному испытанию. Многие хорошо установленные факты, однако, не находятся в полном согласии с этой гипотезой. Согласно ей, антитоксический иммунитет находится исключительно в жидкостях организма; живые клетки, вместо того чтобы приобретать иммунитет, становятся все более и более восприимчивыми. В этих условиях трудно представить иммунитет против ядов простейших организмов; тем не менее, он, безусловно, существует. Плазмодий, который адаптируется ко всем видам токсических веществ, приобретает иммунитет против них, и это происходит из-за изменений, происходящих в живых элементах; это не результат модификаций в токсических жидкостях, которые их омывают. Эта биологическая адаптация наблюдается в случае физических факторов, которые могут вмешиваться в жизнь этих примитивных организмов.

С другой стороны, необходимо признать, что живые клетки сложного и высшего организма могут также приобретать иммунитет против токсинов. Первый пример такого рода был показан в отношении красных кровяных телец млекопитающих, вакцинированных против токсической сыворотки угря. В то время как жидкости организма иммунизированных кроликов становятся антитоксическими, их красные кровяные тельца, будучи полностью освобожденными от сыворотки, в определенных случаях сопротивляются действию сыворотки угря. Необходимо признать, что в этом примере мы имеем приобретенный иммунитет клеток, подобный тому, который встречается у низших организмов.

[588]

Второй пример иммунитета красных телец был наблюдаем Эрлихом и Моргенротом у коз, подготовленных инъекциями крови других особей того же вида. В этом случае, по словам этих авторов, никакого сотрудничества со стороны антитоксина не встречается. Жидкости организма коз не становятся способными нейтрализовать токсин гемолитической сыворотки, тогда как сами красные кровяные тельца приобретают иммунитет против этого токсина, иммунитет полностью клеточный. Эрлих попытался проникнуть в основной механизм устойчивости красных кровяных телец на предположении, что эти тельца, вместо того чтобы воспроизводить свои рецепторы, как при производстве антитоксина, избавляются от них полностью. Лишенные рецепторов, они больше не могут быть затронуты гемолитической цитазой, которая, как утверждает Эрлих, проникает в красные кровяные тельца только благодаря сродству промежуточного вещества (фиксирующего вещества) к рецептору. Эта гипотеза механизма приобретенного клеточного иммунитета едва ли согласуется с гипотезой специальной функции, приписываемой рецепторам в питании живых элементов.

Клеточный иммунитет может быть наиболее легко продемонстрирован в отношении красных кровяных телец крови, так как эти элементы очень многочисленны и способны быть изолированными и освобожденными от жидкости, в которой они омываются. По этой причине наука пока не обладает достаточно точными данными об иммунитете других клеток у высших животных. Многие факты, однако, указывают на то, что такой иммунитет действительно существует. Существуют, в самом деле, живые элементы, которые приобретают иммунитет только с большим трудом и очень медленно. Таковы нервные клетки, элементы, которые являются специально восприимчивыми. Фон Беринг сильно настаивал на том факте, что у животных, подвергаемых повторным инъекциям бактериальных токсинов, нервные центры не только не привыкают к их вредному действию, но даже приобретают гипервосприимчивость, которая часто бывает очень большой. Наблюдение совершенно точное, но тем не менее верно, что этот период преувеличенной восприимчивости сменяется другим, в течение которого восприимчивость становится менее выраженной и заканчивается тем, что уступает место истинной адаптации. Мы, следовательно, вынуждены принять тот факт, что даже нервные клетки не являются исключением из общего правила, но способны приобрести уменьшенную восприимчивость к яду.

[589]

Несколько фактов другой серии подтверждают этот вывод. В изучении действия нервной системы часто приходится наблюдать примеры адаптации. Я приведу в качестве примера адаптацию животных к сотрясению спинного мозга, изученную Лепином [922]. Перкутируя поясничную область кроликов и морских свинок, мы можем вызвать у них немедленную параплегию. Она преходяща и длится самое большее несколько часов. Явление может быть воспроизведено несколько раз у одного и того же животного. «Но, — замечает Лепин, — когда эти эксперименты продолжаются несколько дней или несколько недель, ударяя всегда на одном и том же уровне, мы вскоре наблюдаем, что устойчивость животных к ударам увеличивается очень быстро, и что возбуждения, которые у нормальных животных вызывают параплегии продолжительностью в несколько часов, не производят никакого эффекта на тех, которые находились под экспериментом в течение нескольких дней». Мы имеем в этом примере реальную адаптацию спинного отдела при подвергании сотрясению.

Подобные факты известны каждому как опыт повседневной жизни. Мы можем привыкнуть более или менее легко ко всем видам сильных ощущений. Свет и очень интенсивные шумы, которые сначала возбуждают преувеличенные рефлекторные действия, в конечном итоге воспринимаются, не вызывая ни малейшего движения. Даже в психической сфере привычка притупляет болезненные чувства, и весьма вероятно, что целая гамма адаптации, начиная от одноклеточных организмов, которые приучаются жить в неподходящей среде, до культурных человеческих существ, которые приучают себя к неверию в человеческую справедливость, будет найдена покоящейся на одном и том же фундаментальном свойстве живой материи.

[590]

Рассматриваемый с этой точки зрения, иммунитет становится очень общим явлением, выходящим далеко за пределы устойчивости, предлагаемой животным против инфекционных заболеваний. В конечном счете, он неизменно сводится к той клеточной восприимчивости [раздражимости], которая управляет столь многими жизненными явлениями у растений и у животных. Именно эта восприимчивость побуждает ветвь к свету, а корень — к земле, и которая направляет сперматозоид к яйцеклетке. С самого начала эмбриональной жизни клетки, происходящие от сегментации яйца, проявляют выраженную восприимчивость. Вильгельм Ру [923] наблюдал, что самые ранние клетки эмбриона лягушки, если они разделены искусственным вмешательством, ведомые своим положительным хемотаксисом, снова соединяются. В формировании тканей клеточная восприимчивость играет важную несомненную роль. Продолжения нервных клеток направляют себя к органам чувств или к мышечным волокнам согласно их специфической восприимчивости [924]. Материнские клетки капиллярных сосудов также направляются восприимчивостью, когда они идут к новообразованной ткани или когда они приближаются друг к другу и соединяются, чтобы сформировать сосудистую петлю.

Явления организма, которые несут наиболее резкий отпечаток своей физической и химической природы, также подпадают под влияние клеточных «ощущений». Так, в желудочно-кишечном пищеварении секреция активного сока подчинена контролю нервных центров и даже психических центров. Вид различных видов пищи стимулирует бессознательно рефлекторным действием активность различных пищеварительных желез. Таким же образом сокращение содержимого клеток растения, подвергнутого плазмолизу, вызывает секрецию кислоты, чтобы увеличить осмотическое давление.

Восприимчивость, чья роль столь велика в явлениях иммунитета, взятая в целом, является общим свойством живых существ, регулируемым общим законом. Так, в хемотаксисе низших одноклеточных организмов, как и в движениях и осмотической реакции растений, проявляется тот же психофизический закон Вебера-Фехнера, который регулирует наши собственные ощущения.

[591]

Все клетки способны, модифицируя свою функцию под руководством восприимчивости, адаптироваться к изменениям в окружающих условиях. Все живые элементы способны, следовательно, приобрести определенную степень иммунитета. Но среди всех клеток организма животного элементы, которые сохранили наибольшую независимость — фагоциты — наиболее легко и первыми приобретают иммунитет к инфекционным заболеваниям. Это клетки, которые направляются в ситуации, где появляются микроорганизмы и их яды, и которые проявляют реакцию против них. Фагоциты иммунного организма поглощают и уничтожают микроорганизмы и поглощают токсины и другие яды. Заключительный акт реакции фагоцитов состоит из химических или химико-физических процессов, связанных с перевариванием микроорганизмов, с помощью цитаз, при содействии фиксирующих веществ; в защите, предлагаемой против ядов, фагоциты должны также оказывать химическое действие. Прежде чем эти явления вступают в игру, однако, фагоциты проявляют явления, которые являются чисто биологическими, такие как восприятие хемотаксических и других ощущений, миграция к угрожаемым ситуациям, поглощение микроорганизмов и поглощение токсинов, и, наконец, секреция веществ, которые будут использованы во внутриклеточном пищеварении.

Иммунитет при инфекционных заболеваниях представляется, следовательно, как раздел клеточной физиологии и особенно как явление, связанное с поглощением микроорганизмов. Это поглощение осуществляется актом внутриклеточного пищеварения, поэтому изучение иммунитета входит в главу о пищеварении, рассматриваемом с общей точки зрения.

Поскольку в борьбе организма животного против инфекционных агентов фагоциты играют главную роль, случается, что при некоторых заболеваниях микроорганизмы, чтобы проявить свой болезнетворный эффект, должны быть защищены от атак этих защитных клеток. Именно по этой причине холерный вибрион, который не очень вреден при введении под кожу человека, становится очень грозным, когда ему удается получить доступ к пищеварительному каналу. Неспособный поддерживать борьбу против фагоцитов, вибрион способен преодолеть в желудке и в кишечнике без труда препятствия, которые он здесь встречает. Именно по этой причине путь входа микроорганизмов временами играет столь видную роль в иммунитете против инфекционных заболеваний.

Часто задают вопрос, способно ли теоретическое изучение иммунитета оказать услугу в поиске средств придания иммунитета животному. Не следует забывать, что теория и практика часто идут рука об руку, но иногда они продвигаются без особого внимания друг к другу. Так, первые профилактические прививки против укуса змеи, оспы и плевропневмонии, предпринятые мирянами, были очевидно сделаны независимо от каких-либо теоретических идей любого рода, но были ведомы чистейшим эмпиризмом. С другой стороны, теоретические исследования природы и происхождения ферментов привели к открытию вакцинаций с помощью микроорганизмов и микробных продуктов, которые оказали огромные услуги практической медицине.

[592]

[593]

Открытие антитоксинов, столь богатое практическими применениями, было под влиянием теоретических исследований механизма иммунитета. Фон Беринг начал свою важную серию исследований по этому предмету с изучения иммунитета крыс против бациллы сибирской язвы. Никому не приходило в голову предполагать, что этот вопрос может иметь малейший немедленный практический интерес; тем не менее, исходя из этого исследования, фон Беринг, после отказа от теории бактерицидного свойства жидкостей организма как причины иммунитета, продвигался шаг за шагом к открытию антитоксической силы сывороток. Когда было начато изучение свойств крови животных, обработанных красными тельцами другого вида, никто не подозревал, что эти исследования закончатся открытием новых методов распознавания человеческой крови в судебно-медицинских исследованиях или в интересах гигиены для определения источника молока. Клеточная теория иммунитета пока еще слишком недавнего времени, чтобы мы могли претендовать на право ожидать, что она будет иметь среди своих активов методы для чисто практического применения. Тем не менее, она уже оказалась полезной в исследовании проблем, очень тесно затрагивающих медицинскую практику. Лорд Листер, величайший хирург девятнадцатого века [925], спрашивал себя, как это раны могли заживать «первичным натяжением» при обстоятельствах ранее непостижимых. Полное первичное соединение иногда наблюдалось в ранах, обработанных водной повязкой, то есть куском влажного корпии, покрытым слоем промасленной шелковой ткани, чтобы сохранять ее влажной. Это, хотя и чистое при наложении, неизменно было гнилостным в течение двадцати четырех часов. Слой крови между разрезанными поверхностями был таким образом подвергнут у выхода раны воздействию самого мощного септического очага. Как он был предотвращен от гниения, как он сделал бы это под таким влиянием, если бы, вместо того чтобы быть между разделенными живыми тканями, он был между пластинками стекла или другого индифферентного материала?» «Как бактерии гниения удерживались от размножения в разлагающейся пленке? Фагоцитоз Мечникова дал ответ. Кровь между краями раны быстро заселялась фагоцитами, которые держали стражу против гнилостных микробов и захватывали их, когда они пытались войти. Если фагоцитоз был когда-либо способен справиться с септическими микробами в столь концентрированной и интенсивной форме, он едва ли мог не справиться эффективно с ними в очень смягченном состоянии, в котором они присутствуют в воздухе. Мы таким образом сильно подтверждены в нашем заключении, что атмосферная пыль может безопасно игнорироваться в наших операциях; и исследования Мечникова, в то время как они осветили всю патологию инфекционных заболеваний, прекрасно завершили теорию антисептического лечения в хирургии». (Rep. Brit. Ass., стр. 27.)

Мы можем даже попытаться увеличить фагоцитоз в хирургических операциях, особенно в тех, что проводятся на брюшной полости, путем создания там искусственного асептического воспаления с помощью различных веществ, безвредных самих по себе, которые привлекают большое количество лейкоцитов. В лабораторной практике этот метод находится в ежедневном использовании с целью увеличения устойчивости животного против внутрибрюшинных инъекций различных микроорганизмов, и Дурхэм предложил расширение того же метода на медицину человека. Некоторые хирурги уже сделали попытки в этом направлении.

Применение клеточной теории иммунитета к исследованиям новых микроорганизмов инфекционных заболеваний уже было увенчано успехом. Нокар и Ру попытались культивировать в организме животного вирус плевропневмонии крупного рогатого скота. Они выбрали кролика, животное, естественно невосприимчивое против этой инфекции. На предположении, что в этом иммунитете фагоциты должны играть важную роль как разрушители предполагаемых микроорганизмов, идея подсказала им удержать вирус от их прожорливости. С этой целью они наполнили мешочки из коллодия или из сердцевины тростника вирусом плевропневмонии и ввели эти мешочки в брюшную полость кроликов. Через некоторое время после этой операции эти исследователи смогли продемонстрировать в содержимом мешочков, пропитанном кровяной жидкостью кроликов, иммунных животных, развитие специфических микроорганизмов, самых маленьких, обнаруженных до настоящего времени. С помощью культивирования этого микроорганизма, полученного в подходящих средах, они разработали метод вакцинации животных, который, как упомянуто в главе xv, уже начал давать хорошие результаты в ветеринарной практике. Этот метод таким образом способствовал предотвращению заболеваний, отрасли знания, которая сделала столь большие успехи с тех пор, как медицина стала точной наукой под вдохновением открытий и идей Пастера.

[594]

В течение очень короткого периода иммунитет был поставлен в обладание не только множеством медицинских идей величайшей важности, но также эффективными средствами борьбы с целым рядом недугов самого грозного характера у человека и домашних животных. Наука далека от того, чтобы сказать свое последнее слово, но успехи, уже сделанные, вполне достаточны, чтобы рассеять пессимизм, поскольку это было предложено страхом перед заболеваниями и чувством, что мы бессильны бороться против них.

СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ АВТОРИТЕТОВ.

Abel, 443, 444, 445, 536

Абель. См. Леффлер

Achalme, 96

Achard and Bensaude, 264, 451

Адиль-бей. См. Николь

Almquist, 178

Arloing, 264, 452

Arloing, Cornevin and Thomas, 471

Arnold, 411

Arthus, 95

Babes, 75, 348

Bach, 408, 410

Bail, 151, 185, 359

Balbiani, 13, 23, 133

Bardach, 150

Barthels, 507

Bary (de), 31, 32

Batzaroff, 411

Baumgarten, 138, 193, 521, 522, 524

Байе. См. Роже

Беринг, 20, 152, 153, 205, 242, 290, 334, 335, 348, 350, 352, 367, 369, 374, 375, 378, 417, 526, 540, 561, 564, 567

Behring and Kitasato, 266, 344, 347, 354, 357, 493, 495

Behring and Kitashima, 42, 290, 368, 370, 373

Behring and Knorr, 355

Behring and Nissen, 211, 226, 526, 531

Bensaude, 439

Бенсод. См. Ашар

Bernard, 59

Bernheim, 408

Бертран. См. Физаликс

Besredka, 111, 191, 231, 263, 273, 318, 353, 390, 396

Besson, 170

Beumer and Peiper, 230

Biedl and Kraus, 44

Birch-Hirschfeld, 514

Bitter, 525

Bizzozero, 48, 177, 418, 428

Bjelooussoff, 55

Blagovestchensky, 323

Bolton, 205

Борде, 22, 68, 79, 87, 90, 94, 95, 105, 107, 111, 112, 115, 123, 166, 179, 185, 193, 194, 196, 199, 215, 217, 223, 244, 251, 256, 257, 258, 282, 298, 302, 313, 320, 321, 535, 537

Борде. См. Жангу

Bordet and Danysz, 467

Borrel, 478

Боррель. См. Ру, Йерсен

Bouchard, 184, 232, 286, 323, 343, 427, 529

Bouchard and Charrin, 42, 528

Bourne, 327

Braun, 12

Brieger, 369

Brieger and Fränkel, 344

Briot, 109

Brücke, 66

Brunner, 45

Buchner, 87, 95, 184, 185, 188, 193, 255, 357, 362, 377, 412, 512, 527, 528, 530, 539, 540

Cahanescu, 430

Calmette, 334, 339, 345, 346, 347, 348, 358, 365, 386, 389, 395, 425, 489

Кальметт. См. Йерсен

Calmette and Deléarde, 365

Calmette and Salimbeni, 491

Camus and Gley, 110, 121, 360

Cantacuzène, 224, 225, 306

Касл. См. Давенпорт

Cattani, 446

Cayley, 484

Celakovsky, 30

Celli, 278

Centanni, 446

Chamberland, 470

Шамберлан. См. Пастер, Ру

Chantemesse, 259

Chantemesse and Widal, 230, 267, 319, 437

Chapeaux, 55, 56

Charrin, 232, 286, 287, 427, 428, 541

Шаррен. См. Бушар

Charrin and Gamaleia, 290, 343

Charrin and Gley, 446

Charrin and Lefèvre, 419

Charrin and Magnin, 427

Charrin and Roger, 232, 256

Chatenay, 393

Chauveau, 289, 446, 455, 511, 512

Chépowalnikoff, 59

Черри. См. Мартен

Cienkowski, 446

Cobbett, 205

Cohn, 23

Коломбо. См. Сабразе

Cornevin, 452

Корневен. См. Арлуэн

Couch, 53

Courmont, 400

Курмон. См. Николя

Courmont and Doyon, 330, 386, 394

Curtis, 172

Czaplewski, 146, 147

Dallinger, 26

Danysz, 21, 25

Даниш. См. Борде

Daremberg, 87

Darwin, 8

Davenport and Castle, 27

Davenport and Neal, 24

Decroly and Rousse, 396

Делеард. См. Кальметт

Delezenne, 61, 96, 98, 107, 116

Delezenne and Froin, 66

Delius and Kolle, 277

Dembinski, 147

Denys, 533

Denys and Havet, 151, 185

Denys and Kaisin, 151

Denys and Leclef, 243, 246, 283, 312

Denys and Marchand, 313

Denys and van de Velde, 359

Deutsch, 107, 293, 294, 537

Dienert, 26

Dieudonné, 139, 143, 147

Динкельшпиль. См. Наттолл

Doederlein, 429

Dönitz, 391

Dominici, 78

Доминичи. См. Жильбер

Дуайон. См. Курмон

Dreyer, 350

Duclaux, 26

Dujardin-Beaumetz, 478

Dungern (von), 91, 109, 123, 324

Durham, 256, 261, 569

Dzierzgowsky, 448, 449

Effront, 26

Ehrlich, 114, 115, 344, 346, 349, 356, 360, 361, 365, 378, 391, 392, 420, 449, 562, 563

Ehrlich and Hübener, 446, 452

Ehrlich and Lazarus, 76

Ehrlich and Morgenroth, 88, 89, 92, 95, 104, 114, 116, 124, 193, 194, 199, 268, 537, 538, 563

Ehrlich, Kossel and Wassermann, 496

Ehrlich and Wassermann, 356

Эльмассиан. См. Мора

Emden (van), 264

Emmerich, 237, 322, 527

Emmerich and di Mattei, 236, 527

Emmerich and Löw, 254

Emmerich and Mastbaum, 475

Ermengem, 420, 491

Errera, 39

Эшерих. См. Клеменсевич

Faber (Knud), 344

Fahrenholtz, 138

Fehleisen, 434

Fermi and Pernossi, 109

Ferran, 480

Fischer, 193, 213, 253

Fischl and Wunschheim, 445

Fleck, 413

Flügge, 43, 184, 525, 540

Fodor, 184, 525

Foerster, 380

Fontana, 333

Forssmann, 565

Frank, 35, 154, 542

Fränkel, 344, 347, 499, 534

Френкель. См. Бригер

Fränkel and Sobernheim, 268

Frantzius, 425

Fraser, 345, 425

Frédéricq, 55, 57

Freudenreich, 323

Freund, Grosz and Jelinek, 365

Фруэн. См. Делезен

Funck, 267, 319, 320, 456

Галеотти. См. Люстиг

Gamaleia, 419

Гамалея. См. Шаррен

Garnier, 220, 304

Gaule, 515

Gautier, 400

Gengou, 19, 20, 146, 151, 157, 185, 190, 203, 242, 252, 255, 260, 264, 308, 543

Gengou and Bordet, 190

Гере. См. Хан

Gheorghiewsky, 210, 234, 236, 261, 269, 301, 307, 359

Gibier, 137

Giessler, 37

Gilbert and Dominici, 424

Gilkinet, 172

Гле. См. Камю, Шаррен

Glogner, 434

Goldschmidt, 411

Gottstein, 499

Gramatschikoff, 412

Гранше. См. Пастер

Grawitz, 513, 515

Гриффон. См. Ландузи

Грос. См. Фройнд

Gruber, 224, 256, 262, 542

Гшейдлен. См. Траубе

Guarnieri, 455

Гинон. См. Вуазен

Günther, 541

Haeckel, 517

Haffkine, 480, 486–488

Hafkine, 17

Hahn, 188, 190

Hahn and Geret, 197

Hankin, 156, 187

Харди. См. Кантак

Harnack, 337

Häser, 507

Аве. См. Дени

Hayem, 47, 514

Hegeler, 196

Herbst, 565

Эрикур. См. Рише

Herzen, 62

Hess, 144, 149, 524

Хьюлетт. См. Томсон

Эйманс. См. Ланг

Heymans and Masoin, 396