«Гистология крови: норма и патология»

Вторая форма лимфатической лейкемии отличается от предыдущей своим хроническим и часто очень затяжным течением. Селезенка показывает свое участие в заболевании, как правило, очень значительным увеличением. У нас в настоящее время нет исследований, адекватных для решения вопроса, представляет ли хроническая лимфатическая лейкемия единое заболевание или должна быть этиологически подразделена. Гематологически все лимфатические лейкемии характеризуются большим преобладанием лимфатических клеток, в частности, более крупных разновидностей. Здесь следует особо упомянуть, что богатство крови большими лимфатическими клетками отнюдь не характерно для острой формы лейкемии, ибо хронические, очень медленно прогрессирующие случаи показывают ту же картину. Так, в случае такого рода, находившемся под наблюдением в палатах Герхардта, все наблюдатели (Гравиц, фон Норден, Эрлих) находили большие клетки в течение всего его течения. Соглашаясь с нашими замечаниями в другом месте (см. стр. 104), мы предполагаем в отношении происхождения лимфатической лейкемии, что увеличение числа лимфатических клеток вызывается пассивным притоком в кровь, а не активной эмиграцией вследствие химических стимулов.

Миелогенная лейкемия представляет картину, которая отличается во всех деталях. В прежние годы различие между миелогенной лейкемией и простым лейкоцитозом представляло большие трудности. Эти состояния рассматривались как разные стадии одного и того же патологического процесса, и когда отношение белых кровяных телец к красным превышало определенный предел (1:50), говорили, что лейкоцитоз прекращается и начинается лейкемия. С помощью аналитических цветовых методов было впервые раскрыто фундаментальное различие между этими двумя состояниями. Лейкоцитоз теперь признан преимущественно увеличением нормальных полинуклеарных нейтрофильных лейкоцитов; тогда как миелогенная лейкемия привносит в кровь элементы, которые являются аномальными. Клетки, здесь привнесенные, настолько характерны, что делают диагностику лейкемии возможной даже в очень редких случаях, когда общее число белых кровяных телец не увеличено в какой-либо степени. Лучший пример, о котором мы знаем, — это случай, наблюдавшийся фон Норденом, в котором отношение белых к красным было только 1:200.

Хотя картина крови при миелогенной лейкемии была так ясно очерчена Эрлихом, в литературе все еще встречаются заблуждения и неясности. И они обусловлены большими ошибками в наблюдении. Случалось, например, что неквалифицированные наблюдатели рассматривали и обрабатывали случаи лимфатической лейкемии как миелогенные. Кажущиеся отклонения, обнаруженные таким образом, копируются как особо примечательные из одной книги в другую. Из-за недостаточного владения методом окрашивания характерные и диагностически решающие элементы (нейтрофильные миелоциты, например) часто принимаются ошибочно. Еще один источник, порождающий заблуждения, заключается в том, что типичное лейкемическое состояние крови может существенно измениться под влиянием интеркуррентных заболеваний. Так, вторжение лейкоцитоза, вызванного вторичной инфекцией, способно более или менее стереть специфический характер крови. Такие состояния должны, естественно, рассматриваться отдельно и не должны использоваться для опровержения общих характеристик картины. Никто, конечно, не стал бы отрицать диагностическую ценность глюкозурии для диабета, потому что в условиях истощения, например, сахар у диабетика может полностью исчезнуть, хотя болезнь продолжается. И не отрицают диагностическую ценность опухоли селезенки при брюшном тифе, потому что увеличение селезенки может иногда спадать под влиянием кишечного кровотечения.

Из этих соображений очевидно необходимо выводить описание лейкемической крови из чистых, неосложненных случаев; и конструировать его с помощью стандартных методов. Таким образом получается тип, настолько характерный, что делает диагноз абсолютно достоверным только на основании крови.

Здесь необходимо подчеркнуть этот стократно повторенный опыт с особой отчетливостью, ибо некоторые недавние авторы до сих пор не признают полной диагностической важности исследования крови. Фон Лимбек говорит в последнем издании своей клинической «Патологии крови»: «Что не следует рассматривать изменения крови как неизменно надежный диагностический ресурс при миелогенной лейкемии; и что диагноз лейкемии не должен основываться на присутствии или значимости одной или нескольких клеток. Следует учитывать не только общие черты случая, но и состояние крови». На эти замечания необходимо возразить, что до настоящего времени ни один серьезный гематолог не должен был диагностировать лейкемическое заболевание главным образом «по присутствию одной или нескольких клеток». В работах Эрлиха и его учеников, по крайней мере, всегда было показано, что характер лейкемического состояния определяется только совпадением большого числа отдельных симптомов, из которых каждый незаменим для диагноза и которые, взятые вместе, являются абсолютно убедительными. При этих предпосылках неоспоримо, что микроскопическое исследование крови только на сухих препаратах, без помощи какого-либо другого клинического метода, может решить, страдает ли пациент лейкемией и принадлежит ли она к лимфатической или миелогенной разновидности.

Микроскопическая картина миелогенной лейкемии, не считая почти постоянного увеличения белых кровяных телец, имеет разнообразный, крайне непостоянный характер. Это возникает из взаимодействия нескольких аномалий, а именно:

А. что в дополнение к полинуклеарным клеткам в крови циркулируют также их ранние стадии, мононуклеарные зернистые тельца;

Б. что все три типа зернистых клеток — нейтрофильные, эозинофильные и тучные клетки — участвуют в увеличении числа белых кровяных телец;

В. что появляются атипичные формы клеток, например, карликовые формы всех видов белых кровяных телец; и далее митотические ядерные фигуры;

Г. что кровь всегда содержит ядерные красные кровяные тельца, часто в больших количествах.

1. Мы начинаем с обсуждения мононуклеарных нейтрофильных клеток, «миелоцитов» Эрлиха. Они присутствуют так обильно в крови при медуллярной лейкемии, что придают всей картине преимущественно мононуклеарный характер. Как мы часто упоминали, миелоциты встречаются в норме только в костном мозге, а не в циркулирующей крови. Их выдающееся значение для диагностики миелогенной лейкемии, где они регулярно обнаруживались лучшими наблюдателями, ни в коей мере не уменьшается их преходящим появлением при некоторых других состояниях (см. стр. 77, 78). Хотя они иногда обнаруживались, согласно исследованиям Тюрка, в критический период пневмонии как части общего лейкоцитоза, опасность путаницы с лейкемическими изменениями крови отсутствует. Это предотвращается (1) гораздо меньшим увеличением числа белых клеток; (2) уменьшением числа эозинофильных и тучных клеток; (3) тем фактом, что миелоциты лейкемической крови почти всегда значительно крупнее; (4) преобладающим полинуклеарным характером лейкоцитоза, который не стирается малым процентным количеством миелоцитов (максимум 12%): (5) несравненно меньшим абсолютным числом миелоцитов. В наиболее выраженном случае Тюрка, например, в котором процентное число миелоцитов составляло 11,9, расчет их абсолютного числа дает максимум 1000 миелоцитов на мм3. Это цифра, которая не идет ни в какое сравнение с таковой при лейкемии, где 50 000–100 000 миелоцитов на мм3 и более встречаются в случаях, которые отнюдь не являются крайними.

2. Мононуклеарные эозинофильные клетки. До введения метода окрашивания Мослер описал крупные, грубозернистые клетки, «костномозговые клетки», как характерные для миелогенной лейкемии. Их следует рассматривать по большей части как идентичные мононуклеарным эозинофильным клеткам, замеченным Мюллером и Ридером как своеобразные и метко описанным ими как эозинофильные аналоги предыдущей группы. Они появляются как крупные элементы с овальным, слабо окрашивающимся ядром. Будучи несомненно ценным признаком лейкемии, они не столь важны, как мононуклеарные нейтрофильные клетки, что следует из численного превосходства последних. Рассматривать присутствие «эозинофильных миелоцитов» как абсолютное доказательство существования лейкемии недопустимо, поскольку они иногда присутствуют в небольших количествах при других заболеваниях.

3. Абсолютное увеличение числа эозинофильных клеток. В своей первой статье о лейкемии Эрлих заявил, что абсолютное число полинуклеарных эозинофилов всегда значительно увеличено при миелогенной лейкемии. Это утверждение Эрлиха было встречено с некоторым протестом; фон Лимбек в своем учебнике даже говорит о «предполагаемом» увеличении числа эозинофильных клеток. Хорошо известная работа Мюллера и Ридера в особенности вызвала эту оппозицию и поставила под сомнение диагностическую важность эозинофильных клеток. Эти авторы, однако, основывают свое противоречие на ложных предпосылках.

Ибо Эрлих не говорил о повышении процента эозинофильных клеток, а только об увеличении их абсолютного числа. Если в случае лейкемии обнаруживается только нормальное процентное число эозинофилов, это, тем не менее, указывает на большое абсолютное увеличение; и Мюллер и Ридер сами полностью подтвердили бы утверждение Эрлиха, если бы только рассчитали абсолютные цифры в нескольких своих случаях. Выбирая из семи случаев в этой статье те, где возможно из данных цифр получить абсолютное число эозинофильных клеток, мы получаем следующие результаты:

Case293.5%eos.14,000per mm.3 "303.9%"8,000" "313.4%"11,000"

Цифра, данная Цаппертом как высокое нормальное значение, составляет 250. В этих случаях среднее число составляет 11 000, то есть в 50 раз больше. Наблюдения Мюллера и Ридера, таким образом, сами по себе полностью подтверждают утверждение Эрлиха.

Абсолютное число эозинофильных клеток зависит, естественно, в определенной степени от относительного отношения белых кровяных телец к красным, и чем больше относительное число лейкоцитов, тем больше должно быть число эозинофилов. Цапперт, например, обнаружил следующие цифры в своих случаях:

Proportion of white to red corpuscles.Absolute number of eosinophils. 1:243,000-4,560 1:183,300 1:157,000 1:138,700 1:116,000 1:7.68,300 1:7.07,600 1:7.029,000 1:5.014,000 1:3.834,000.

Помимо приблизительного параллелизма между двумя рядами цифр, эта выписка показывает, что минимальное значение — 3000 эозинофилов при отношении белых к красным 1:24 — все еще составляет 15 раз больше нормы. Максимальная цифра, найденная Цаппертом, 30 000, более того, отнюдь не должна считаться экстремальной. Случаи лейкемии не редки, в которых мы находим 100 000 эозинофилов на мм3 и более.

Из этих цифр следует признать, что абсолютное увеличение числа эозинофильных клеток при медуллярной лейкемии не является «предполагаемым» (фон Лимбек), а, напротив, является очень реальным и значительным.

То, что абсолютное и относительное число эозинофильных клеток может заметно падать при определенных осложнениях лейкемии, не составляет исключения из закона, что эозинофильные клетки увеличены при миелогенной лейкемии. В этой связи необходимо соблюдать самоочевидный принцип, что сравнимы только аналогичные состояния. Стандартом сравнения для лейкемического больного, страдающего тяжелым сепсисом, является не кровь здорового человека с нормальными численными пропорциями, а кровь пациента, аналогично пораженного тяжелым сепсисом. Теперь мы знаем, что при сепсисе число эозинофильных клеток колоссально уменьшено, так что Цапперт в пяти случаях такого рода не смог распознать никаких эозинофилов в крови. В противоположность этому стоит случай миелогенной лейкемии, описанный Ридером и Мюллером, осложненный тяжелым и летально закончившимся гнойным процессом. Вследствие острого нейтрофильного лейкоцитоза, вызванного септической инфекцией, число эозинофилов быстро упало с 3,5% до 0,43% (за 4 часа до смерти). Абсолютное число эозинофильных клеток, однако, в этой терминальной стадии все еще составляло 1400–1500 на мм3 и было, следовательно, по сравнению с неосложненным сепсисом, очень сильно повышено. Писатели не должны были оспаривать важность эозинофильных клеток для диагностики лейкемии на основании таких случаев; напротив, они должны были увидеть в них решающее подтверждение постоянства абсолютного увеличения числа эозинофилов в лейкемической крови.

В то время, когда Эрлих сформулировал свое положение о диагностической важности эозинофильных клеток при лейкемии, простой эозинофильный лейкоцитоз (см. стр. 148), открытый позже при исследовании астмы и т. д., был неизвестен. Ибо путаница не может возникнуть между лейкемией и состояниями, сопровождающимися эозинофилией, так как их можно различить только на клинических основаниях. Кровь, более того, предоставляет достаточные средства для дифференциального диагноза: (1) общее увеличение числа белых клеток в этом случае редко достигает степеней, напоминающих лейкемию; (2) эозинофильные клетки являются исключительно полинуклеарными; (3) тучные клетки и нейтрофильные миелоциты почти полностью отсутствуют.

В пользу диагностической ценности абсолютного увеличения числа эозинофильных клеток говорят и те случаи, где при состоянии крови, близко напоминающем лейкемию, отсутствие эозинофильных клеток исключает диагноз этого заболевания. В случае карциномы костного мозга, описанном Эпштейном, с анемической конституцией крови (почти всегда присутствующей, можно упомянуть, при лейкемии), было обнаружено заметное увеличение белых кровяных телец, многочисленные нейтрофильные миелоциты и ядерные красные тельца. Любой, кто придерживается мнения, как Мюллер и Ридер, что число эозинофильных клеток не нужно учитывать при диагнозе, должен был бы в этом случае диагностировать миелогенную лейкемию. Это, однако, согласно системе Эрлиха, было невозможно из-за полного отсутствия эозинофильных клеток.

Из всех этих наблюдений следует, что абсолютное увеличение числа эозинофильных клеток является незаменимым для диагноза лейкемии.

4. Абсолютное увеличение числа тучных клеток. Тучные клетки всегда увеличены при миелогенной лейкемии. Их можно подсчитать в лейкемической крови с помощью триацидной окраски или окраски эозин-метиленовым синим. Как показано первой, они появляются как полинуклеарные клетки, свободные от зернистости, поскольку их зернистость не воспринимает никакого красителя триацидной смеси.

Во всех случаях миелогенной лейкемии увеличение числа тучных клеток является абсолютным и значительным. Обычно они равны или вдвое менее многочисленны, чем эозинофилы, иногда они могут превышать последних по числу. Отсюда следует, что тучные клетки претерпевают увеличение числа, относительно большее, чем эозинофильные клетки, ибо они в норме составляют только около 0,28%. Они, возможно, имеют большую диагностическую ценность, чем эозинофилы, потому что до настоящего времени мы не знаем никакого другого состояния (в отличие от эозинофильного лейкоцитоза), при котором происходит заметное увеличение числа тучных клеток.

5. Атипичные формы белых кровяных телец. Среди них следует упомянуть: (а) карликовые формы полинуклеарных нейтрофилов и эозинофильных элементов соответственно. Как правило, они напоминают нормальные полинуклеарные клетки в малом масштабе. (б) Карликовые формы мононуклеарных нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов, которые соответствуют псевдолимфоцитам, описанным в другом месте (см. стр. 78). Важность этих карликовых форм для лейкемии пока недостаточно объяснена; и трудно решить, являются ли они уже маленькими формами при достижении кровотока или они производятся там путем деления большой клетки. (в) Клетки с митозами. Раньше особое значение придавалось наблюдению митозов, ибо они рассматривались как доказательство того, что увеличение числа белых кровяных телец вызывается в самой циркулирующей крови, предположение, специально поддерживаемое Лёвитом.

Большое число авторов (Г. Ф. Мюллер, Вертхайм, Ридер) продемонстрировали митозы, особенно миелоцитов, в циркулирующей крови при лейкемии. Никакого диагностического значения любого рода, однако, нельзя им приписать. Они обнаруживаются во всех случаях только в очень малых количествах. Так, Мюллер говорит, что он обычно должен просмотреть многие тысячи белых клеток, прежде чем встретит один митоз. Только в одном случае он нашел фигуры ядерного деления несколько более обильными, где был один митоз только на несколько сотен лейкоцитов.

Эти действительно отрицательные наблюдения показывают, что митозы играют совершенно пренебрежимую роль в увеличении числа клеток в самой крови. Для диагноза лейкемии они бесполезны.

6. Ядерные красные тельца образуют постоянный компонент лейкемической крови. В разных случаях их число очень варьирует; в одном случае они встречаются чрезвычайно скудно, в другом каждое поле зрения содержит очень много. Нормобластический тип встречается наиболее часто, но бок о бок с ним иногда обнаруживаются мегалобласты и формы, переходные между ними двумя. Митозы внутри красных кровяных дисков были описаны разными авторами, но не обладают теоретической или клинической важностью. Появление эритробластов при лейкемии может быть либо специфическим явлением, либо просто выражением анемии, сопровождающей лейкемию. Мы склоняемся к первому предположению, поскольку появление в таких количествах ядерных красных клеток почти никогда не наблюдается при других анемиях той же тяжести.

Столько о характеристиках лейкемической крови, на основании которых ставится диагноз заболевания. Мы должны добавить, что хотя в любом случае медуллярной лейкемии каждый описанный частный фактор должен быть распознан, все же способ его появления, его численное отношение к другим и к общей крови варьирует чрезвычайно. Помимо степени увеличения числа лейкоцитов, ни один случай не похож на другой в отношении других аномалий. В одном случае кровь носит крупноклеточный, мононуклеарный нейтрофильный характер; в другом преобладает увеличение числа эозинофильных клеток; в третьем преобладают ядерные красные кровяные тельца; в четвертом мы видим наводнение крови тучными клетками. И отсюда проистекает множественность комбинаций, и каждый отдельный случай имеет свои индивидуальные черты [34].

Особую важность представляет изучение изменений, обусловленных определенными интеркуррентными заболеваниями в картине крови при медуллярной лейкемии. Этот момент недавно был объектом детального исследования, в частности, А. Френкелем, Лихтхаймом и другими [35]. Согласно этим авторам, под влиянием лихорадочных заболеваний общее число лейкоцитов может колоссально уменьшиться. Кровь, более того, изменяется, так что миелемические характеристики становятся менее выраженными, и полинуклеарные нейтрофильные элементы в значительной мере преобладают. Последние могут достигать процентных чисел обычного лейкоцитоза до 90% и более.

Мы здесь упомянем несколько редких случаев, требующих особого внимания, показывающих изменения, которые может претерпеть лейкемическая кровь, и иногда представляющих почти непреодолимые трудности в диагностике. Мы находим лишь один случай такого рода, упомянутый в литературе. Цапперт сообщил о пациентке, которая в феврале 1892 года показала типичные признаки миелогенной лейкемии. Среди прочих отношение белых клеток к красным было найдено 1:4,92, и было подсчитано 1400 эозинофильных клеток на мм3 (3,4%). В конце сентября того же года пациентка была доставлена в жалком состоянии в больницу, где вскоре умерла с постепенно угасающими силами. В течение этого периода наблюдения отношение белых к красным было 1:1,5; процент эозинофилов — 0,43; мононуклеары, большинство из которых не имели нейтрофильной зернистости, составляли 70% лейкоцитов. Цапперт особо упоминает, что эти мононуклеарные клетки ничем не напоминали лимфоциты по общему виду. На вскрытии Цапперт обнаружил костный мозг, усеянный незернистыми мононуклеарными клетками, и эозинофильные клетки были гораздо более скудными, чем это обычно бывает в лейкемическом костном мозге. Блахштейн под руководством Эрлиха исследовал второй случай такого рода. Этот пациент также был предметом точных клинических исследований в течение некоторого времени по поводу миелогенной лейкемии. В то время, когда он был в последний раз в больнице, кровь можно было исследовать только за день до смертельного исхода, прямого следствия септического осложнения. При заметно лейкемической конституции крови было найдено 62% полинуклеарных клеток, 17,5% мононуклеарных размером с обычный миелоцит, 0,75% эозинофильных клеток, ядерные красные кровяные тельца в умеренном количестве. Преобладание полинуклеарных и малое число эозинофильных клеток легко объяснимы септической инфекцией; с другой стороны, отсутствие зернистости в мононуклеарных клетках наиболее удивительно.

Эти два наблюдения могут быть интерпретированы только путем предположения о потере в определенных терминальных стадиях со стороны организма его способности к образованию нейтрофильных веществ. Подобные условия встречаются при нелейкемических состояниях; например, в поразительном случае постгеморрагической анемии, описанном Эрлихом. Очень важно обратить внимание на эти случаи, которые до настоящего времени практически игнорировались — ибо незнание их возникновения может легко привести к грубым ошибкам относительно природы и происхождения мононуклеарных клеток и к фабрикации лиенальной формы лейкемии.

Наконец, мы должны обсудить важный вопрос: как следует объяснять происхождение миелемической крови. Согласно нашим представлениям, следует рассмотреть две возможности. Либо мы имеем дело с пассивным притоком элементов костного мозга, либо с активной эмиграцией из костного мозга в кровоток. Этот важный и сложный вопрос, безусловно, еще не вполне созрел для обсуждения. Самое веское возражение, которое можно выдвинуть против активной эмиграции клеток костного мозга, основано на поведении белых кровяных телец на теплом предметном столике микроскопа. Эти исследования были выполнены рядом авторов, среди которых можно упомянуть Бесядецкого, Неймана, Аяма, Лёвита, Майе, Жильбера и, в особенности, Г. Ф. Мюллера на основании его обзора по данной теме. Что касается поведения рассматриваемых здесь форм клеток, все авторы согласны с тем, что лимфоциты ни при каких условиях не проявляют ни малейшего спонтанного движения, в то время как полинуклеарные нейтрофильные клетки всегда демонстрируют энергичную сократимость. В отношении форм, наиболее характерных для лейкемической крови, утверждения отчасти противоречивы. Некоторые авторы отрицают всякое спонтанное движение этих клеток; но большинство из них сообщают о наблюдениях, из которых следует, что определенную способность к спонтанному движению нельзя отрицать. Следует признать, что в вопросах такого рода отрицательные результаты ослабляются положительными данными. Так, Жолли недавно описал подобные наблюдения следующим образом: «Это были медленные и незначительные изменения формы на месте, образование пологих выпячиваний, переход от округлой формы к овальной или двулопастной и т. д. Эти движения были заметны в наблюдениях i и iv и относились прежде всего к клеткам большого размера». Естественно, невозможно решить, достаточны ли эти мелкие движения для спонтанного перемещения. Но нельзя с ходу исключить предположение, что это так. Оно действительно подтверждается дальнейшим наблюдением Жолли над мононуклеарными эозинофильными клетками костного мозга. До сих пор считалось установленным, что эти клетки полностью лишены спонтанного движения. Однако Жолли недавно удалось исследовать образец из случая типичной лейкемии, в котором почти все эозинофильные клетки проявляли активное движение. Он говорит: «Эти активные зернистые клетки демонстрировали характерные и быстрые движения прогрессии и изменения формы; однако я не видел, чтобы эти клетки образовывали тонкие псевдоподии; кроме того, их контуры почти всегда оставались довольно четко очерченными. Эти особенности точно соответствуют описанию, которое давно дал Макс Шульце движениям зернистых клеток нормальной крови». Исследование сухих мазков из того же случая показало, как особо отметил Жолли, что кровь содержала, как это всегда бывает при лейкемической крови, полинуклеарные и мононуклеарные эозинофильные клетки. Таким образом, в отличие от всех предыдущих наблюдений, Жолли продемонстрировал активное спонтанное движение мононуклеарных эозинофильных клеток. Амебоидное движение мононуклеарных клеток наблюдается так редко не потому, что они лишены этой функции, а, очевидно, из-за несовершенства методов исследования, которые, как очевидно, довольно грубы и совершенно не приспособлены для тонких биологических процессов. В литературе существует множество примеров неудач этого метода, даже в случае клеток с бесспорной подвижностью. Так, Ридер не смог наблюдать никакой сократимости у большинства полинуклеарных лейкоцитов в случае злокачественной лимфомы, тогда как, согласно всем другим наблюдениям, они обладают этим свойством без исключения.

Таким образом, мы считаем, что должны сделать вывод: слабая подвижность мононуклеарных клеток, как эозинофильных, так и полинуклеарных, является лишь кажущейся и обусловлена грубым методом исследования. В действительности они, несомненно, обладают подвижностью, достаточной для эмиграции.

Дальнейшим, но гораздо менее веским возражением против взгляда, что миелогенная лейкемия является активным лейкоцитозом, служит то, что гной, искусственно вызванный у лейкемических больных, почти всегда имеет гистологическое строение нормального гноя. Но, исходя из наших предыдущих подробных замечаний, мы ожидали бы миелемического состава гноя только в том случае, если бы специфический болезнетворный агент лейкемии присутствовал в концентрированной форме в месте воспаления. Как мы видели при пузырчатке, эозинофильное нагноение Нейссера возникало только в специфических пузырях при пузырчатке, но не в очагах нагноения, вызванных искусственно. Мы знаем, что миелоциты никоим образом не подвергаются положительному влиянию хемотаксических стимулов обычных инфекционных агентов. Напротив, из вышеупомянутых наблюдений над трансформацией лейкемической крови под влиянием инфекционных заболеваний ясно следует, что обычные бактериальные яды действуют в отрицательно хемотаксическом смысле как на эозинофильные, так и на нейтрофильные мононуклеарные клетки. При таких обстоятельствах мы действительно должны были бы ожидать, что искусственно вызванное нагноение у лейкемических больных будет иметь не миелемический, а полинуклеарный нейтрофильный характер.

Задачей дальнейших исследований будет точное изучение воспалительных продуктов, например, плевральных экссудатов, у лейкемических больных с целью прояснения вопроса, не способны ли при особых болезненных состояниях все характерные для лейкемии лейкоциты мигрировать из крови. Так, в случае плеврита у лейкемического больного Эрлих получил впечатление от препаратов, что «миелоидная» эмиграция действительно имела место, увлекая все элементы крови в экссудат. Это наблюдение не доказывает данный факт, поскольку количественная оценка соотношения белых и красных кровяных телец в экссудате не проводилась. А эти оценки необходимы для того, чтобы бесспорно доказать активную эмиграцию белых кровяных телец в экссудат и исключить их чисто механический переход, per rhexin, из кровотока.

Гипотеза об активном происхождении миелемии значительно подкрепляется дальнейшим ходом рассуждений. При лейкемии, помимо миелоцитов, также колоссально увеличивается количество полинуклеарных лейкоцитов, и их активная эмиграция не вызывает сомнений. А взгляд, что мононуклеарные клетки вымываются в кровь, исключает единый способ происхождения лейкемического состояния крови и вынуждает нас прибегать к крайне искусственному объяснению его возникновения.

Морфологические изменения лейкемической крови под влиянием инфекционных заболеваний могут быть объяснены только с точки зрения теории эмиграции. Ибо если бы белые кровяные тельца механически выносились из костного мозга в целом, было бы непонятно, почему бактериальная инфекция должна изменять этот процесс до полинуклеарного лейкоцитоза. С другой стороны, это изменение характера легко объясняется, как мы показали выше более подробно, предположением, что обычные бактериальные яды действуют положительно хемотаксически только на полинуклеарные нейтрофильные клетки, но отрицательно на другие формы.

Мы объясняем происхождение лейкемической крови эмиграцией в кровь под влиянием специфического лейкемического агента не только сформированных полинуклеарных элементов, но также их мононуклеарных, эозинофильных и нейтрофильных ранних стадий; и классифицируем миелогенную лейкемию как активный лейкоцитоз.

ПРИМЕЧАНИЯ:

[25] Естественно, обычный лейкоцитоз может сочетаться с лимфемией. Мы уже упоминали в другом месте (см. стр. 102), что при лейкоцитозе пищеварения или заболеваниях кишечника у детей встречается такое совпадение.

[26] Так называемый агональный лейкоцитоз мы не рассматриваем как истинный лейкоцитоз, а лишь как выражение остановки кровообращения, вызванной этим состоянием. Это приводит к накоплению белых телец на стенках сосудов, особенно в периферических частях тела, которые, как правило, используются для клинического исследования. Таким образом, лейкоцитоз симулируется.

[27] Также интересно отметить поведение эозинофильных клеток при пассивной форме лейкоцитоза, лимфемии. Априори оба состояния могли бы сочетаться. Как установил К. С. Энгель, при врожденном сифилисе у детей наблюдается одновременное выраженное увеличение лимфоцитов и эозинофильных клеток. Лимфоцитоз в этих случаях, вероятно, обусловлен анатомическими изменениями лимфатических желез, а эозинофилия — специфическим хемотаксическим притяжением.

[28] В своей монографии об анемии при широком лентеце Шауман, ссылаясь на поведение эозинофильных клеток, заявляет, что находил их лишь в немногих случаях этого заболевания.

[29] Этот взгляд недавно получил поразительное подтверждение в интересном эксперименте Боймера, который вызвал у себя путем длительного раздражения с помощью Urticaria urens значительное увеличение за четыре дня тучных клеток в раздраженных участках кожи.

[30] То, что хорошо выраженный базофильный лейкоцитоз до сих пор не наблюдался, можно объяснить следующим образом. Вещества, привлекающие тучные клетки, очень редко вырабатываются в организме; гораздо реже, чем соответствующие вещества, привлекательные для эозинофилов. При болезненных состояниях, когда присутствуют вещества, привлекающие тучные клетки, возможно, можно было бы обнаружить нагноение тучных клеток или лейкоцитоз тучных клеток. В этой связи представляет величайший интерес наблюдение Альберта Нейссера. Он встретил (частное сообщение) один случай из бесчисленных случаев гонореи, при котором гнойное отделяемое состояло исключительно из тучных клеток.

[31] Унгер недавно опубликовал полностью аналогичные наблюдения на молочной железе человека в отношении тучных клеток. Под влиянием застоя молока он наблюдал инвазию ткани железы типичными тучными клетками.

[32] Здесь заслуживает упоминания очень интересное наблюдение Гольдмана. Гольдман обнаружил в препаратах поджелудочной железы proteus sanguineus, содержащих паразитов, что эозинофильные клетки в окрестностях инкапсулированных паразитов были значительно увеличены, тогда как в более отдаленных частях их искали тщетно.

[33] Здесь можно упомянуть случай, наблюдавшийся некоторое время назад Эрлихом как характерный пример. Женщина получила удар в область селезенки при падении с крыши, что постепенно привело к выраженному увеличению селезенки. Поскольку других симптомов не появилось, лечащий хирург предложил спленэктомию, исходя из предположения о чистой лейкемии селезенки. Однако исследование крови показало состояние, полностью соответствующее миелогенной лейкемии, и тем самым предотвратило хирургическое вмешательство.

[34] Эрлиху однажды удалось распознать, путем подсчета различных форм клеток, препараты крови после потери их этикеток из десяти случаев лейкемии.

[35] Литература приведена А. Френкелем.

V. УМЕНЬШЕНИЕ БЕЛЫХ КРОВЯНЫХ ТЕЛЕЦ (ЛЕЙКОПЕНИЯ).

Уменьшение белых кровяных телец играет — по сравнению с их увеличением — очень незначительную роль в клинических наблюдениях. Оно встречается лишь в немногих группах заболеваний и редко достигает выраженной степени. Кобланк описал наиболее выраженное падение числа бесцветных клеток при следующем примечательном состоянии крови. У сильного мужчины 25 лет, чьи внутренние органы оказались здоровыми, возникали кратковременные эпилептиформные припадки, во время одного из которых наступила смерть. Аутопсия не дала указаний на причину смерти. В течение трех дней, пока он находился под наблюдением, было сделано два исследования крови. В одном из них, из десяти покровных препаратов, не было найдено ни одного белого кровяного тельца, а во втором — только один экземпляр.

Мы упомянули этот случай здесь, потому что он примечателен как экстремальная лейкопения, никогда ранее не наблюдавшаяся. Однако объяснение невозможно из-за неясности общего клинического состояния.

В остальном условия, при которых происходит значительное уменьшение лейкоцитов, очень хорошо известны. Мы различаем две главные группы:

1. Лейкопения вследствие разрушения части белых кровяных телец (Лёвит);

2. Лейкопения вследствие недостаточного притока белых телец:

α. при инфекционных заболеваниях вследствие отрицательного хемотаксиса;

β. при анемии и т. д. вследствие дефектной деятельности костного мозга.

Мы более подробно остановились на лейкопении, экспериментально вызванной Лёвитом, в главе о лейкоцитозе. Мы объяснили там, что, согласно современным взглядам, мы имеем дело не с фактическим разрушением белых элементов, а лишь с измененным распределением внутри кровотока.

Среди инфекционных заболеваний, при которых возникает гиполейкоцитоз, прежде всего следует упомянуть брюшной тиф. Уменьшение происходит главным образом за счет полинуклеарных клеток. Неосложненная корь также обычно протекает с выраженной лейкопенией, особенно заметной во время высыпания и на высоте экзантемы. Эти случаи инфекционной лейкопении следует объяснять не разрушением белых телец, а скорее уменьшенным притоком, вызванным циркуляцией веществ, отрицательно хемотаксических для полинуклеарных элементов.

Лейкопения имеет еще одно значение в определенных случаях тяжелой анемии, где она указывает на крайне неблагоприятный прогноз. Эрлих описал (Charité Annalen 1888) случай постгеморрагической анемии с летальным исходом, при котором произошло экстремальное уменьшение лейкоцитов. Точные цифры показали, что большая часть (80%) белых кровяных телец состояла из лимфоцитов, тогда как полинуклеары составляли 14% (вместо 70-72% в норме). Эозинофильные клетки и ядерные красные кровяные тельца полностью отсутствовали. Эрлих объяснил эти явления дефицитной деятельностью костного мозга, которая выражалась в недостаточном образовании красных и белых кровяных телец. В качестве анатомической основы этой дефицитной деятельности он предположил, что в данном случае жировой костный мозг больших длинных костей не смог превратиться в кроветворный красный костный мозг, как это бывает в норме при тяжелых анемиях. В двух случаях аутопсия полностью подтвердила этот диагноз, поставленный при жизни.

Кровяные пластинки. — Гемоконии.

Кровяные пластинки были впервые описаны Аямом, позже Биццоцеро, как третий форменный элемент нормальной крови. Они представляют собой округлые или овальные диски, свободные от гемоглобина. Они чрезвычайно нестабильны под воздействием механических, термических и химических влияний. Их размер составляет около 3 мкм. Особенно характерна их тенденция, результат их необычайной липкости, слипаться в крупные комки, «виноградные гроздья». Это обстоятельство значительно облегчает отличие кровяных пластинок от других форменных элементов, но делает их подсчет крайне затруднительным. Аппарат, обычно используемый для подсчета кровяных телец, по этой причине обманчив; ибо пластинки быстро прилипают к его стенкам и остаются там. Все ранние авторы (например, Биццоцеро) пытались избежать этой ошибки с помощью какой-либо особой разбавляющей жидкости; но некоторое количество этих элементов все же оставалось прикрепленным к стенкам капиллярной трубки смесительного аппарата.

Недавно Броди и Рассел рекомендовали новую смесь, в которой пластинки остаются совершенно изолированными и одновременно окрашиваются. Они позволяют капле крови, как она выходит из прокола, войти в каплю жидкости, а затем оценивают относительное соотношение красных кровяных телец к пластинкам [36]. Рецепт их раствора следующий:

Далия-глицерин, 2% раствор поваренной соли ... равные части.

Другой метод, используемый большинством более поздних авторов, — это относительный подсчет кровяных пластинок в окрашенном сухом препарате. Эрлих обнаружил, что кровяные пластинки выделяются своим глубоким красным цветом, соответствующим количеству содержащейся в них щелочи, в препаратах, обработанных методом йод-эозина (см. стр. 46). Новый метод Рабля гораздо сложнее и ничуть не более пригоден, основываясь на окраске железным гематоксилином, рекомендованной Э. Гейденгайном для демонстрации центросом. Процесс Розина, еще не опубликованный, более удобен. Он состоит в фиксации сухого препарата в течение 20 минут в парах осмиевой кислоты и окрашивании в концентрированном водном растворе метиленового синего.

Что касается значения кровяных пластинок, большинство авторов, среди которых мы должны прежде всего упомянуть Аяма, Биццоцеро, Лакера, обоснованно предполагают, что они предсуществуют в живой крови. Противоположный взгляд, отстаиваемый, в частности, Лёвитом, что эти формы возникают в крови только после того, как она покинула сосуды, мы можем описать на основании наших собственных обширных наблюдений как неточный.

Кровяные пластинки, на основании их малого размера и полного отсутствия ядерного вещества, обычно не считаются аналогичными настоящим клеткам. Представляют ли они собой интравитальное осаждение веществ плазмы или же они отпочковываются от клеток, в настоящее время с уверенностью решить нельзя, хотя многие факты, по-видимому, подтверждают последнее предположение. То, что они содержат гликоген (см. стр. 45), отмечает их как потомков клеток крови. Более того, в сухих препаратах часто встречаются признаки, вызывающие подозрение, что пластинки возникают из красных кровяных телец (Кёппе). Арнольд далее наблюдал процессы почкования в красных кровяных тельцах не только экстраваскулярно, но и внутрисосудисто в брыжейке молодых морских свинок, и видел, как отсеченные элементы превращались в формы, свободные от гемоглобина.

Наши знания о физиологической функции кровяных пластинок также все еще нуждаются в значительном расширении. Первоначальный взгляд Аяма, который рассматривает кровяные пластинки как ранние стадии красных кровяных дисков и по этой причине называет их «гематобластами», по мнению большинства гематологов, несостоятелен.

Почти все более поздние работы, с другой стороны (ср. компиляцию Лёвита), признают тесную связь кровяных пластинок с коагуляцией, впервые наблюдавшуюся Биццоцеро. Является ли вещество пластинок непосредственно материалом для образования фибрина, как полагает Биццоцеро, или же, согласно наблюдениям над образованием тромбов Эберта и Шиммельбуша, они играют лишь подчиненную роль, еще не решено. Вдаваться здесь в химическую сторону этой сложной проблемы завело бы нас слишком далеко, и мы лишь сошлемся на несколько клинических наблюдений, которые иллюстрируют отношения между свертывающей способностью крови и количеством содержащихся в ней пластинок.

Выраженное увеличение кровяных пластинок встречается при хлорозе (Мьюир) и при постгеморрагической анемии (Аям). В обоих состояниях наблюдается решительное увеличение свертывающей способности крови. В противоположность этому важно наблюдение Дени, который обнаружил в двух случаях пурпуры, где, как хорошо известно, свертывающая способность крови всегда сильно понижена или может быть даже полностью разрушена, только одно морфологическое изменение крови — очень выраженное уменьшение кровяных пластинок. Эрлиху также довелось исследовать подобный случай, в котором кровяные пластинки полностью отсутствовали.

Г. Ф. Мюллер описал четвертый форменный компонент крови и дал ему название «гемоконии» или «кровяные атомы», «кровяная пыль». Они обнаруживаются в плазме крови как очень мелкие грануло- или коккоподобные бесцветные тельца, сильно преломляющие свет, с очень активным молекулярным движением, которые сохраняют свою форму при наблюдении в течение очень долгого времени без каких-либо особых предосторожностей. Согласно Мюллеру, эти тельца не чернеют от осмиевой кислоты и, вероятно, не содержат жира; они, по-видимому, не имеют отношения к образованию фибрина, так как всегда лежат вне фибриновой сети. Мюллер находил их в каждой нормальной крови, однако в разном количестве; значительно увеличенными в случае болезни Аддисона; уменьшенными при голодании и кахексиях.

Необходимы более подробные наблюдения для определения химической природы этих форм. Эксперименты в этом направлении путем экстракции эфиром или с использованием веществ, окрашивающих жир, алканны, суданского красителя, и сравнительные исследования липемической крови должны быть успешными.

ПРИМЕЧАНИЯ:

[36] Физиологические цифры, полученные Броди и Расселом с помощью этого метода, значительно превышают показатели более ранних авторов. Они обнаружили соотношение пластинок к эритроцитам 1:85 или абсолютное число около 635 000 на мм³.

ЛИТЕРАТУРА [37].

Altmann. Über die Elementarorganismen und ihre Beziehungen zu den Zellen. Leipzig, 1 Aufl. 1890. 2 Aufl. 1894.

Arnold. Zur Morphologie und Biologie des Knochenmarks. Virchow's Archiv, Bd. 140.

—— Über die Herkunft der Blutplättchen. Centralbl. f. allg. Pathologie und path. Anat. Bd. 8, 1897.

Askanazy. Über einen interessanten Blutbefund bei rapid letal verlaufender Anæmie. Zeitschr. f. klin. Med. 1893, Bd. 23.

—— Über Bothriocephalus-Anæmie, und die prognostische Bedeutung der Megaloblasten in anæmischem Blut. Zeitschr. f. klin. Med. 1895, Bd. 27.

Barker. On the presence of iron in the granules of the eosinophil leucocytes. Johns Hopkins Hosp. Bull. no. 42, 1894.

Bäumer. Beiträge zur Histologie der Urticaria simplex und pigmentosa, mit besonderer Berücksichtigung der Bedeutung der Mastzellen für die Pathogenese der Urticaria pigmentosa. Inaugural Dissertation. Berlin, 1895.

Beck. Über Quecksilber-Exantheme. Charité Ann. Bd. 20.

v. Beck. Subcutane Milzruptur, Milzexstirpation, Heilung. Münch. Med. Woch. 1897, no. 47.

Benario. Noch einmal die Leucocytenschatten Klein's. Deutsche Med. Woch. 1894, no. 27.

Biernacki. Untersuchungen über die chemische Beschaffenheit bei pathologischen, insbesondere bei anæmischen Zuständen. Zeitschr. f. klin. Med. 1894, vol. xxiv. (References to literature.)

Bizzozero. Über die Bildung der roten Blutkörperchen. Virchow's Archiv, 1884, vol. xcv.

—— Über einen neuen Formbestandtheil des Blutes, und dessen Rolle bei der Thrombose and der Blutgerinnung. Virchow's Archiv, 1882, vol. xc.

Bleibtreu, L. Kritisches über den Hæmatokrit. Berl. klin. Woch. 1893, nos. 30, 31.

Bleibtreu, M. und L. Eine Methode zur Bestimmung des Volums der körperlichen Elemente im Blut. Pflüger's Archiv, 1892, vol. li.

Blix-Hedin. Skandinavisches Archiv f. Path. 1890 (quoted by Limbeck).

Brodie and Russell. The enumeration of blood-platelets. Journ. of Physiology, 1897, nos. 4 and 5.

Brown, T. R. Johns Hopkins Hosp. Bulletin, 1897.

Buchner. Untersuchungen über die bacterienfeindlichen Wirkungen des Blutes and Blutserums. Arch. f. Hygiene, vol. x, 1890.

Bücklers. Über den Zusammenhang der Vermehrung der eosinophilen Zellen im Blute mit dem Vorkommen der Charcot'schen Krystalle in den Fæces bei Wurmkranken. Münch. Med. Woch. nos. 2 and 3.

Calleja. Distribución y Significación de las Células cebadas de Ehrlich. Rivista trimestr. micrográfica, vol. i. 1896.

Canon. Über eosinophilen Zellen and Mastzellen im Blut Gesunder und Kranker. Deutsche Med. Woch. 1892, no. 10.

Cohnheim. Vorlesungen über allgemeine Pathologie. i. and ii. Berlin, 1877.

Cohnstein und Zuntz. Untersuchungen über den Flüssigkeitsaustausch zwischen Blut und Geweben unter verschiedenen physiologischen and pathologischen Bedingungen. Pflüger's Archiv, 1888, vol. xlii.

Credé. Über die Exstirpation der kranken Milz an Menschen. Langenbech's Archiv, 1883, vol. xxxviii. (Literature.)

Czerny. Zur Kenntniss der glycogenen und amyloiden Entartung. Arch. f. exp. Path. und Pharm. 1893, vol. xxxi.

Denys. Un nouveau cas de Purpura avec diminution considérable des plaquettes. Revue: La Cellule, vol. v. pt. 1.

Dieballa. Über den Einfluss des Hæmoglobingehaltes und der Zahl der Blutkörperchen auf das specifische Gewicht des Blutes bei Anæmischen. Deutsche Arch. f. klin. Med. 1896, vol. lvii.

Dock. Zur Morphologie des leukæmischen Blutes. Moscow Internat. Congress, 1897.

Dunin. Über anæmische Zustände. Leipzig, 1895. Volkmann's Sammlung klin. Vortrüge. N.F. 135.

Egger. Über die Untersuchung der Blutkörperchen beim Aufenthalt im Hochgehirge. Correspondenzbl. f. Schweizer Ärzte, 1892, vol. xxxii. Congress f. innere Med. 1893, vol. xii.

Ehrlich. Farbenanalytische Untersuchungen zur Histologie and Klinik des Blutes. Berlin, 1891.

—— Beiträge zur Ätiologie und Histologie pleuritischer Exsudate. Charité Ann. 1880, vol. 7.

—— Zur Kenntniss des acuten Milztumors. Charité Ann. 1882, vol. ix.

—— Über schwere anæmische Zustände. XI. Congress f. inn. Med. 1892.

—— De- und Regeneration roter Blutscheiben. Verhandl. d. Gesellsch. d. Charité Ärzte, June 10 and Dec. 9, 1880.

—— und Frerichs. Über das Vorkommen von Glycogen im diabetischen und im normalen Organismus. Zeitschr. f. klin. Med. 1883, vol. 7.

Einhorn. Über das Verhalten der Lymphocyten zu den weissen Blutkörperchen. Inaugural Dissertation. Berlin, 1884.

Elze. Das Wesen der Rhachitis und Scrophulose und deren Bekämpfung. Berlin, 1897.

Engel, C. S. Hæmatologischer Beitrag zur Prognose der Diphtherie. Verhandl. d. Vereins f. inn. Med. zu Berlin, 1896, 1897.

—— Über verschiedene Formen der Leucocytose bei Kindern. XV. Congr. f. inn. Med. 1897.

Epstein, J. Blutbefunde bei metastatischer Carcinose des Knochenmarks. Zeitschr. f. klin. Med. 1896, vol. xxx.

Eykmann. Blutuntersuchungen in den Tropen. Virchow's Archiv, vol. cxxvi.

Fano. Quoted by v. Limbeck.

Fischer, A. Untersuchungen über den Bau der Cyanophyceen und Bacterien. Jena, 1897.

Fraenkel, A. Über acute Leukæmie. Deutsche Med. Woch. 1895, nos. 39-43.

—— und Benda, C. Klinische Mittheilungen über acute Leukæmie. XV. Congr. f. inn. Med. 1897.

Frerichs. Über den plötzlichen Tod and über das Coma bei Diabetes. Zeitschr. f. klin. Med. 1883, vol. vi.

Gabbi. Die Blutveränderungen nach Exstirpation der Milz, in Beziehung zur hæmolytischen Function der Milz. Ziegler's Beiträge zur path. Anat. vol. xix. pt. 3.

Gabritschewsky. Klinisch-hæmatologische Notizen. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 1891, vol. xxviii.

—— Mikroscopische Untersuchungen über Glycogenreaction im Blut. Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 1891, vol. xxviii.

Gärtner, C. Über eine Verbesserung des Hæmokrit. Berl. klin. Woch. 1892, no. 36.

Glogner. Über das specifische Gewicht des Blutes des in den Tropen lebenden Europæers. Virchow's Archiv, vol. cxxvi.

Goldberger und Weiss, F. Die Jodreaction im Blut und ihre diagnostische Verwertung in der Chirugie. Wiener klin. Woch. 1897.

Goldmann. Beitrag zu der Lehre von dem "malignen Lymphom." Centralbl. f. allgem. Path. u. path. Anat. 1892, vol. iii.

Goldscheider und Jakob. Über die Variationen der Leucocytose (Literature). Zeitschr. f. klin. Med. vol. xxv. 1894.

Gollasch. Zur Kenntniss des asthmatischen Sputums. Fortschritte d. Med. 1889, vol. vii.

Grawitz, E. Über die Einwirkung des Höhenklimas auf die Zusammensetzung des Blutes. Berl. klin. Woch. 1895, Nos. 33, 34.

Grawitz, E. Klinische Pathologie des Blutes. Berlin, 1896.

—— Über Blutbefunde bei Behandlung mit dem Koch'schen Mittel. Charité Ann. 1891.

—— Klinisch-experimentelle Blutuntersuchungen. Zeitschr. f. klin. Med. 1892, vols. xxi. xxii.

Gulland. On the Granular Leucocytes. Journ. of Physiol. 1896, vol. xix.

Hahn, M. Über die Beziehungen der Leucocyten zur bactericiden Wirkung des Blutes. Archiv f. Hygiene, 1895, vol. xxv.

Hammerschlag. Über das Verhalten des specifischen Gewichtes des Blutes in Krankheiten. Centralbl. f. klin. Med. 1891, no. 44.

—— Über Hydræmie. Zeitschr. f. klin. Med. 1892, vol. xxi.

—— Über Blutbefunde bei Chlorose. Wiener Med. Presse, 1894, no. 27.

Hankin, E. H. Über den Ursprung und das Vorkommen von Alexinen im Organismus. Centralbl. f. Bakt. u. Parasitenkunde, 1892, vol. xii.

Hardy, W. B. Wandering cells and bacilli. Journ. of Physiol. 1898.

—— Blood Corpuscles of Crustacea. Journ. of Physiol. 1892.

Hartmann et Vaquez. Les modifications du sang après la splénectomie. Compt. rend. de la Société de Biologie. Xth Series, vol. iv. 1897.

Hayem. Du sang. Paris, 1889.

—— Du caillot non rétractile. Suppression de la formation du sérum sanguin dans quelques états pathologiques. Acad. des Sciences, Nov. 1896. (Sem. médic.)

—— Des globules rouges à noyau dans le sang de l'adulte. Arch. de Phys. norm. et path. IIIrd Series, vol. i. 1883.

Herz, Max. Blutkrankheiten. Virchow's Archiv, vol. cxxxiii.

Hirschfeld, H. Beiträge zur vergleichenden Morphologie der Leucocyten. Inaug. Dissert. Berlin, 1897.

Hoppe-Seyler. Verbesserte Methode der colorimetrischen Bestimmung des Blutfarbstoffgehaltes im Blut und in anderen Flüssigkeiten. Zeitschr. f. phys. Chemie, vol. xvi.

Howell. The life-history of the formed elements of the blood. (Quoted by H. F. Müller.)

Israel, O. und Leyden. Demonstrationen in der Berliner medicinischen Gesellschaft. Berl. klin. Woch. 1890, no. 40.

Israel und Pappenheim. Über die Entkernung der Säugethiererythroblasten. Virchow's Archiv, vol. cxliii.

Jadassohn. Demonstration von eosinophilen Zellen in Lupus und in anderen Geweben. Verhandl. d. deutschen dermatolog. Gesellsch. II. and III. Congress. (Quoted by H. F. Müller, Asthma bronchiale).

v. Jaksch. Über die prognostische Bedeutung der bei croupöser Pneumonie auftretenden Leucocytose. Centralbl. f. klin. Med. 1892, no. 5.

Janowski, W. Zur Morphologie des Eiters verschiedenen Ursprungs. Arch. f. Path. u. Pharm. 1895, vol. xxxvi.

v. Jaruntowski und Schröder, E. Über Blutveränderungen im Gebirge. Münch. Med. Woch. 1894, no. 48.

Jenner. A new preparation for rapidly fixing and staining blood. Lancet, 1899.

Jolly, M. J. Sur les mouvements amiboïdes des globules blancs du sang dans la Leucémie. Compt. rend. de la Soc. de Biolog. X. Series, vol. 5, 1898.

Jones, Wharton. Philosophical Transactions, 1846, vol. i.

Kanter. Über das Vorkommen von eosinophilen Zellen in malignem Lymphom und bei einigen anderen Lymphdrüsenerkrankungen. Inaug. Dissert. Breslau, 1893.

Kanthack and Hardy. The Morphology and Distribution of the wandering cells of Mammalia. Journ. of Physiol. 1894.

—— On the Characters and Behaviour of the Wandering Cells of the Frog, especially in relation to Micro-organisms. Phil. Trans. 1894.

Kikodse. Die pathologische Anatomie des Blutes bei der croupösen Pneumonie. Inaug. Dissert. (Russian). Reviewed in Centralbl. f. allg. Path. u. path. Anat. 1891, no. 3.

Klebs. Cp. XI. Congr. f. inn. Med. Discussion.

Knoll. Über die Blutkörperchen bei wirbellosen Thieren. Sitzungsber. d. kais. Akademie d. Wissensch. in Wien. Mathematisch-naturwissenschaftl. Cl. 1893, vol. cii. Pt 6.

Koblanck. Zur Kenntniss des Verhaltens der Blutkörperchen bei Anæmie, unter besonderer Berücksichtigung der Leukæmie. Inaug. Dissert. Berlin, 1889.

Kœppe. Über Blutuntersuchungen im Gebirge. Congr. f. inn. Med. 1893, vol. xii.

—— Über Blutuntersuchungen in Reiboldsgrün. Münch. Med. Woch. 1895.

—— Über den Quellungsgrad der roten Blutscheiben durch äquimoleculare Salzlösungen, und über den osmotischen Druck des Blutplasmas. Arch. f. Anat. u. Phys. Phys. Abt. 1895.

Kündig. Über die Veränderungen des Blutes im Hochgebirge bei Gesunden und Lungenkranken. Correspondenzbl. f. Schweiz. Ärzte, 1897, 1 and 2.

Laache. Die Anæmie. Christiania, 1883.

Labadie-Lagrave. Traité des maladies du sang. Paris, 1893.

Laker. Über eine neue klinische Blutuntersuchungs-methode. (Specifische Resistenz der roten Blutkörperchen.) Wiener med. Presse, 1890, no. 35.

—— Die Blutscheiben sind constante Formelemente des normal circulierenden Säugethierblutes. Virchow's Archiv, 1889, vol. cxvi.

Landois, L. Lehrbuch der Physiologie des Menschen. Wien u. Leipzig, 1887.

Lazarus, A. Blutbefund bei perniciöser Anæmie. Verhandl. d. Vereins f. inn. Med. Deutsche Med. Woch. 1896, no. 23.

Leredde et Perrin. Anatomie pathologique de la Dermatose de Dühring. Ann. de Dermat. et Syphilograph. IIIrd Series, vi.

Lewy, Benno. Über das Vorkommen der Charcot-Leyden'schen Krystalle in Nasentumoren. Berl. klin. Woch. 1891, nos. 33 and 34.

Leyden, E. Über eosinophile Zellen aus dem Sputum von Bronchialasthma. Deutsche Med. Woch. 1891, no 38.

Lichtheim. Leukæmie mit complicierender tuberculöser Infection. Verein f. wissenschaftl. Heilkunde zu Königsberg, Feb. 1897.

v. Limbeck. Grundriss einer klinischen Pathologie des Blutes. 2nd Ed. Jena, 1896.

—— Über die durch Gallenstauung bewirkten Veränderungen des Blutes. Centralbl. f. inn. Med. 1896, no. 33.

Litten. Über einige Veränderungen roter Blutkörperchen. Berl. klin. Woch. 1877, no. 1.

Löwit. Die Blutplättchen, ihre anatomische und chemische Bedeutung. Reviewed in Lubarsch-Ostertag's Ergebn. d. allgem. Path. Wiesbaden, 1897. (Literature.)

—— Protozoennachweis im Blute und in den Organen leukæmischer Individuen. Centralbl. f. Bakt. 1898, vol. xxiii.

Lœwy, A. Über Veränderungen des Blutes durch thermische Einflüsse. Berl. klin. Woch. 1896, no. 4.

—— und Richter, P. F. Über den Einfluss von Fieber und Leucocytose auf den Verlauf von Infectionskrankheiten. Deutsche Med. Woch. 1895, no. 15.

—— —— Zur Biologie der Leucocyten. Virchow's Archiv, 1898, vol. cli.

Lyonnet. De la densité du sang. Paris, 1892.

Maragliano. Beitrag zur Pathologie des Blutes. XI. Congress f. inn. Med. 1892.

Maxon. Untersuchungen über den Wasser- und den Eiweissgehalt beim kranken Menschen. Deutsches Archiv f. klin. Med. 1894, vol. liii.

Mayer, Karl Hermann. Die Fehlerquellen der Hæmometer-Untersuchung (v. Fleischl). Deutsches Archiv f. klin. Med. vol. lvii. (Abundant references.)

Mayer, S. Über die Wirkung der Farbstoffe Violett B. und Neutralroth. Sitzungsb. d. deutschen naturwissensch.-med. Vereins f. Böhmen. Lotos, 1896, no. 2.

Mendel, K. Ein Fall von myxœdematösem Cretinismus. Berl. klin. Woch. 1896, no. 45.

Menicanti. Über das specifische Gewicht des Blutes und dessen Beziehungen zum Hæmoglobingehalt. Deutsches Archiv f. klin. Med. 1892, vol. l.

Mercier. Des modifications de nombre et de volume que subissent les erythrocytes sous l'influence de l'altitude. Arch. de Physiologie. Vth Series, vi. 1894.